鐵調素與骨質疏松鼠

姜宇 徐又佳

1.無錫市第二人民醫院, 江蘇 無錫 214000 2.蘇州大學附屬第二醫院,江蘇 蘇州 215002

骨質疏松(osteoporosis)是機體非特異性內分泌紊亂而導致的全身骨量減少的代謝性骨病[1]。骨質疏松的病理改變是骨的韌性下降，脆性增加，輕度外傷即可發生骨折。隨著我國人口老齡化問題的突出，骨質疏松癥的治療也顯得越來越重要。然而，關于骨質疏松癥的發病機理和治療目前尚不完全清楚和肯定，實踐中仍然有許多問題尚待解決，因此研究骨質疏松的相關機理依然是一項十分有價值的工作。近幾年來，許多研究發現體內鐵代謝與骨的礦化有著密切聯系[2-4]。那么在骨質疏松的發生過程中是否存在鐵代謝異?，F象就顯得十分有實用價值。鐵是機體必需的微量元素之一，體內許多生化反應都需要鐵參與，如血紅蛋白、細胞色素、各種氧化還原酶的組成。體內鐵穩態需要鐵調素(hepcidin)的調節，其機理為：鐵調素與膜轉鐵蛋白結合，使其降解失去活性，從而阻斷了胞內鐵向胞外轉移，使胞外鐵降低[5-7]。鐵代謝與骨代謝相關性的研究越來越深入，很多影響骨代謝的因素同時也涉及到鐵代謝。Andriopoulos等[8]報道，鐵調素的功能與作為重要骨代謝指標的骨形成蛋白(BMP)緊密相關。同年，Meynard等[9]報道，敲除BMP基因老鼠體內鐵調素表達水平極為低下，其肝臟、心臟、胰臟的腺泡細胞和腎小管上均出現了嚴重的鐵沉積現象。鐵不足會使骨密度降低[10]，而鐵超載與骨質疏松密切相關[11]。有報道股骨頸骨折、地中海貧血、血色病、吸煙、過量飲酒、感染及停經等引起的骨質疏松，有一個共同的特點，即體內鐵的超載[12-15]。見圖1。

圖1 骨質疏松是一個系統性的疾病，當骨的重吸收超過骨的形成，并導致其微小的結構的改變。A脆性骨折易發生在患者的腕關節，脊柱和髖關節。B小鼠的骨質疏松骨與正常組的mirco CT的比較。C微觀的成骨細胞的骨形成和破骨細胞的吸收收;1一個破骨細胞獨特的形態;2 -破骨細胞TRAP染色;3 圖片示多個成骨細胞礦化矩陣(白色箭頭);4 茜素紅染色顯示的是礦化的成骨細胞分泌細胞外基質。Fig.1 Osteoporosis is a systemic disease, when reabsorption of bone exceeds bone formation, a change of bone microscopic structure occurs.A.Brittle fractures occurred in osteoporotic patients at wrist, spine and hip.B.The micro CT of osteoporosis mice compared with normal group.C.Microscopic bone formation of osteoblast and bone reabsorption of osteoclast.1 A unique form of osteoclast; 2 TRAP staining of an osteoclast; 3 Images of multiple osteoblast mineralization matrix (white arrow); 4 Alizarin red staining shows the mineralized osteoblasts secreting extracellular matrix.

關于鐵調素本身的研究以及與鐵調素相關的研究已取得了很多進展[16-18]，有研究提出“鐵介導性骨異常”不同于以往研究的循環代謝異常，是另一類導致骨異常的因素。在這類因素中：(1)鐵調素參與著體內鐵的動態平衡調節；(2)體內鐵的動態平衡影響著骨代謝、影響著骨礦化過程。因此，將兩者結合起來，在骨質疏松研究領域，觀察、研究“鐵代謝調節因素(鐵調素)”在“骨代謝異常(骨質疏松)”過程中的作用，對骨質疏松癥的機理、治療將有著十分積極的臨床意義；這還因為鐵調素已開始進行人工合成研究，已有學者正致力于將鐵調素商品化；如能及早、全面了解鐵調素對骨組織異常的影響機制，將對骨質疏松治療新的干預方法研究有著十分重要的現實意義。

Liu等[19]通過觀察去勢大鼠骨質疏松模型給予鐵螯合劑，發現骨量丟失和骨微結構破壞得到緩解，提示絕經后骨質疏松與骨組織中鐵沉積密切相關。Tsay等[20]對鐵超載小鼠模型研究發現活性氧起著重要作用，說明氧化應激可能是鐵超載引起骨質疏松的一個重要機制。李君平等[21]研究發現去卵巢小鼠血清鐵水平較假手術組降低，劉祿林等[22]發現去卵巢大鼠血清鐵水平與假手術組的差異無統計學意義，這可能與動物周齡及干預時間有關，還需進一步研究。有文獻報道，細胞內鐵積累會通過氧化反應產生活性氧(ROS)[23-25]，而ROS能夠促進破骨細胞的分化，增強骨吸收[26]。Lj等[27]認為高鐵通過誘導氧化應激及腫瘤壞死因子促進破骨細胞分化，增加骨吸收。Jia等[28]用枸櫞酸鐵銨(FAC)培養RAW264.7發現，破骨細胞數隨FAC濃度增加而增加，提示高鐵環境下破骨細胞活性明顯增強。對于成骨細胞，Yamasaki等[25]報道鐵過載會抑制其增殖，Yang等[28]發現高鐵使前成骨細胞保持在未分化狀態。徐又佳等[30]和王冰等[31]發現，維甲酸及糖皮質激素所致骨質疏松模型伴有鐵調素表達變化，提示鐵調素在其他類型骨質疏松發生發展過程中也有一定作用。

鐵調素可顯著增加去卵巢大鼠的骨密度，改善力學性能。鐵調素對骨代謝影響的具體機制還需進一步研究，針對鐵調素及其他去鐵劑的研究可能為絕經期后骨質疏松的防治提供更多思路。