肝腎陰虛型類風濕關節炎與骨質疏松相關性研究

楊亞旭 邵麗娟 朱曉舟 朱琦 孔桂美* 卜平

1.揚州大學醫學院，江蘇 揚州 225001 2.江蘇省中西醫結合老年病防治重點實驗室，江蘇 揚州 225001 3.上海光華中西醫結合醫院，上海 200052

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的易導致關節破壞或者殘疾的慢性全身性炎癥疾病。不同種族的發病率不一，世界范圍內的發病率約為1%，其中歐洲人種發病率高于亞洲人種[1]。類風濕關節炎屬于中醫痹癥范疇，常見痹證主要有風寒濕型、風濕熱型、痰瘀痹阻型、肝腎陰虛型等。其中肝腎陰虛型發病率為26.8%，在文獻中出現的頻率為54.55%[2]。墨西哥一家醫院將類風濕關節炎、骨關節炎、終末期腎病、糖尿病患者的生活治療相對比后發現，類風濕關節炎患者的生活質量最差[3]。骨質疏松(Osteoporosis，OP)是自身免疫性疾病的常見并發癥之一[4]。骨質疏松最常見的不良事件是脆性骨折和重復骨折[5]。美國每年約有超過200萬患者因骨質疏松導致脆性骨折，對此每年約花費190億美元[6]。一項基于568名骨質疏松患者真實世界的調查研究顯示肝腎陰虛型骨質疏松的患者占總人數的36.62%[7]。故能預測肝腎陰虛型RA患者繼發性骨質疏松的情況，早期預防可以有效提高患者的生活質量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015年10月至2016年5月來自上海光華中西醫結合醫院住院患者。符合1987年類風濕關節炎診斷標準或者2009年ACR/EULAR提出的RA診斷標準且中醫證型為肝腎陰虛型，且未經過正規抗骨質疏松治療、未使用激素治療的患者。其中女性均為絕經后婦女，男性年齡均大于50歲，不具有骨科手術史且不伴有其他代謝性疾病。(同時選取中醫證型為濕熱痹阻型的患者作為骨質疏松發病情況的對照)

1.2 實驗設計

選取符合標準的患者，進行常規血細胞分析、血沉(ESR)、C-反應蛋白(CRP)、類風濕因子測定(IgMRF、IgARF、IgGRF)、抗環瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體)檢測、骨代謝指標(骨鈣素osteocalcin，OT；I型膠原交聯C末端肽CTX；I型膠原N端前肽，PINP；甲狀旁腺激素，PTH；1,25(OH)2D3)檢查和使用雙能X線儀器(DXA)對腰椎及左髖部進行骨密度(BMD)檢查。

1.3 療效評價

骨量正常：BMD在正常成人骨密度平均值的1個標準差(SD)之內;骨量減少：BMD較正常成人骨密度平均值降低1～2.5個標準差;骨質疏松：BMD較正常成人骨密度平均值降低2.5個標準差以上。腰椎選取L1-L4平均值、髖部選擇去除大轉子數據的最低BMD值進行評價。

1.4 統計分析

實驗數據用表示，統計分析使用SPSS19.0對數據進行單因素方差分析，兩兩對比使用LSD法，使用Spearman相關性分析進行分析，使用似然比、多元logstic回歸預測其危險因素。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共選取符合標準的肝腎陰虛型類風濕關節炎患者64人。其中男性11人，平均年齡為65.73±18.39歲，女性共53人，平均年齡為63.58±9.51歲。骨量正常組共有12人，占總數的18.75%，其中男性患者3人，女性9人；骨量減少組共22人，占34.38%，其中男性患者6人，女性16人；骨質疏松組共30人，占46.88%，男性患者2人，女性患者28人。

濕熱痹阻型RA患者共66人，其中骨量正常組24人，占36.36%；骨量減少組30人，占45.45%；骨質疏松組共12人，占18.18%。

2.2 統計分析

2.2.1類風濕關節炎各項診斷指標相關性:使用Spearman分析類風濕關節炎各項診斷指標相關性，具體詳見下表1。

表1 類風濕關節炎各項指標相關性Table 1 Correlation of various indexes of rheumatoid arthritis

注：*P<0.05

2.2.2類風濕關節炎各項診斷指標與骨密度之間聯系：(1)方差分析各因素組間差異：將骨密度按照骨量正常、骨量減少、骨質疏松標準進行分組，將各因素進行分析，具體詳見表2。

表2 骨量正常組、骨量減少組、骨質疏松組各因素組間差異Table 2 The differences in indexes among the normal control, osteopenia and osteoporosis groups

注：*P<0.05

(2)LSD法兩兩比較各組間差異：將骨密度按照骨量正常、骨量減少、骨質疏松標準進行分組，將各因素組間兩兩對比分析，具體詳見表3。

表3 骨量正常組、骨量減少組、骨質疏松組各因素兩兩比較組間差異Table 3 Pairwise comparison among the normal control, osteopenia and osteoporosis groups

注：*P<0.05

(3)Spearman相關性分析(見表4)

表4 Spearman分析各因素間相關性Table 4 Analysis of the correlation among the various factors

注：*P<0.05

(4)似然比檢驗(見表5)

表5 各因素與BMD似然比檢驗Table 5 Various factors and BMD likelihood ratio test

注；*P<0.05

(5)多元logistic回歸

將似然比比較后有顯著意義的因素進行多元logistic回歸，按照樣本平均年齡65歲，血沉是否異常，抗CCP抗體是否為高滴度進行分組賦值后進行統計分析(具體見表6)。

(6)預測分析

按照樣本平均年齡65歲，血沉是否異常，抗CCP抗體是否為高滴度患者按BMD是否達到骨質疏松標準進行分組后發現(具體見表7)。

表6 多元logistic回歸分析Table 6 Multivariate logistic regression

注：*P<0.05

3 結論

類風濕關節炎肝腎陰虛患者骨質疏松的發病率為46.88%，明顯較濕熱痹阻型RA患者的骨質疏松發病率(18.18%)高。其中骨密度值與抗CCP抗體滴度有關，即抗CCP抗體高滴度的患者骨質疏松的發生率較高。骨量正常組患者的血紅蛋白數值較骨量減少及骨質疏松組更高；CRP、ESR與PTH水平呈顯著負相關關系；IgMRF、抗CCP抗體、PTH水平與髖部BMD水平呈現明顯的負相關關系；IgMRF與CTX、PINP、1,25(OH)2D3呈顯著正相關關系。年齡、ESR、抗CCP抗體水平與BMD值關系密切，均為繼發骨質疏松的危險因素，其中年齡大于65歲，ESR、抗CCP抗體水平較高、血紅蛋白水平較低的RA肝腎陰虛型患者，即RA控制不佳的肝腎陰虛型患者更易患繼發性骨質疏松。

表7 各因素對骨質疏松發生情況比較Table 7 Comparison of various factors on the occurrence of osteoporosis

4 討論

類風濕關節炎是以關節滑膜慢性炎癥為主的自身免疫性疾病,能引起關節腫痛,早期會出現關節骨質疏松繼而導致軟骨破壞,關節間隙變窄,晚期關節畸形,最終出現不同程度的殘疾[8]。骨質疏松是RA患者骨和關節侵犯的早期表現，類風濕關節炎患者不論男女，骨密度的降低和骨質疏松的發生率均高于正常人群[9]。本研究將病例收集期間的病例數較多的兩種中醫類型骨質疏松的發病率進行比較后發現：肝腎陰虛型RA患者骨質疏松的發病率明顯高于濕熱痹阻型。肝腎同源，肝主筋，《素問·經脈別論》:“肝之氣血虧虛，筋膜失養，則筋力不健，運動不利?！蹦I主骨，生髓。關節為筋骨之會，肝腎陰虛則筋骨失去濡養，從而易造成筋骨枯萎、骨質破壞等危害。故中醫辨證分型肝腎陰虛與骨質疏松關系密切。絕經、年齡也是公認的易導致骨質疏松的因素。骨質疏松的主要檢測指標還是骨密度值[10]。

本研究發現，RA的診斷標準ESR、CRP、IgMRF、IgARF、IgGRF、抗CCP抗體之間存在正相關關系。即各項指標均可評價RA的發生及進展情況。肝腎陰虛型RA患者的骨密度值與年齡、急性炎癥指標關系不密切，但與抗CCP抗體數值相關(表2)。抗CCP抗體越高，骨密度值越低，這與Guler H[11], Bongi SM[12]的研究結果相似。故在對RA的治療時降低抗CCP抗體滴度，可以減低骨質疏松的發生情況。血紅蛋白是高等生物體內負責運載氧的一種蛋白質。RA患者體內特殊的內環境會影響血紅蛋白的生成，易造成慢性貧血[13]。本研究發現血紅蛋白數值在骨量正常與骨量減少、骨量正常與骨質疏松組間存在差異，骨量正常組的血紅蛋白數值較高，差異具有統計學意義(表3)。即血紅蛋白減少的患者，骨密度值較低，這與貧血是腰椎骨質疏松的一個重要風險因子的觀點一致[14]。由表4可知，CRP、ESR與PTH水平呈顯著負相關關系，即急性炎癥因子水平越高，PTH水平越低。IgMRF、抗CCP抗體、PTH水平與髖部BMD水平呈現明顯的負相關關系，IgMRF、抗CCP抗體數值越高，髖部BMD數值越低。IgMRF與CTX、PINP、1,25(OH)2D3呈顯著正相關關系。由表5、6、7可知，腰椎是否達到骨質疏松主要與年齡、血沉、抗CCP抗體有關，其中年齡大于65歲患者較年齡小于65歲患者髖骨質疏松的概率約多一倍左右；血沉異?；颊叩难导绑y部骨質疏松的發生率均為血沉正?；颊叩?0倍左右；抗CCP抗體高滴度患者腰椎骨質疏松的發生率為其他患者的7倍多、髖部骨質疏松的發生率為其他患者的9倍余。年齡、ESR、抗CCP抗體水平與BMD值關系密切，均為繼發骨質疏松的危險因素，其中年齡大于65歲，ESR、抗CCP抗體水平較高的RA肝腎陰虛型患者更易患繼發性骨質疏松，即類風濕關節炎控制不佳的年紀較大的肝腎陰虛型患者更易患有骨質疏松。但本文選用的樣本量較少，故結果仍需要大樣本數據驗證。