絕經后女性類風濕關節炎患者脊柱骨質疏松性骨折的骨密度閾值探討

童輝 徐勝前 麻璨琛 吳穎 龔勛 肖會 徐建華

安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科，安徽 合肥 230022

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以慢性滑膜炎和關節結構破壞為特征的系統性炎癥性自身免疫病，其主要癥狀為對稱性、周圍性多關節慢性炎癥病變導致的關節腫痛和功能障礙，是容易導致關節畸形致殘的主要疾病之一。骨質疏松(osteoporosis, OP)是指骨量減少和骨微結構的改變，并導致骨的脆性和骨折危險性增加的疾病[1]。RA是一種最常見的關節炎，OP是RA早期及常見的臨床表現之一，OP主要表現為骨強度下降和骨折風險的增加，可造成RA患者在日常活動或輕微創傷中即發生骨折，即骨質疏松性骨折(osteoporotic fracture, OPF)，這也是OP的最大危害[2]，更進一步加重RA患者的病情及功能障礙并最終致殘。但在臨床上常常觀察到發生OPF的RA患者的骨密度(bone mineral density, BMD)并沒有達到T值在-2.5以下，因此探討RA患者中發生OPF的BMD閾值，將對減少及防止OPF等嚴重后果的發生具有重要意義。

1 材料和方法

1.1 研究對象

入選2012年1月至2015年12月就診于我科的絕經后女性RA患者334例，診斷均符合美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟2009年RA分類標準，同時排除合并嚴重肝、腎疾病者、甲狀腺、甲狀旁腺等內分泌系統疾病者、長期雌激素或雄激素者及長期服用抗凝藥物者。絕經后女性RA患者334例，年齡39～83歲，平均年齡為(59.5±9.1)歲；病程22天～42年，平均病程(10.3±8.7)年；體重指數(body mass index, BMI)為(11.87～33.95)kg/m2，平均BMI為(21.92±3.66)kg/m2。同時選擇50例年齡相匹配的正常絕經后女性作為對照組，年齡為48～76歲，平均年齡為(59.0±6.7)歲，BMI為(18.59～31.39)kg/m2，平均BMI為(24.27±3.09)kg/m2，兩組間具有良好的可比性(P>0.05)。本研究得到安徽醫科大學倫理委員會批準，所有參與者均簽署書面知情同意書。

1.2 臨床資料及實驗室資料收集詳細記錄

RA 組及正常對照組的基本資料：年齡、性別、BMI。記錄RA患者的疾病活動性指標：病程、關節腫脹數、關節壓痛數、血沉、C反應蛋白，健康評估問卷(health assessment questionnaire，HAQ)評分，記錄患者使用糖皮質激素(glucocortocoid，GC)情況，計算基于28個關節的疾病活動性積分(disease activity score, DAS28)。

1.3 BMD測定和OP、OPF判斷標準

采用GE Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀(Lunar Prodigy DF+310504，GE Healthcare, USA)，以雙能X線吸收法，測量腰椎(L2-4)的BMD(單位：g/cm2)。參照OP的推薦診斷標準[2]：1個或1個以上部位BMD值低于正常同性別峰值1.0個標準差診斷為骨量減少，低于正常同性別峰值2.5個標準差即診斷為OP，正常骨量及骨量減少定義為非OP。采用MECALL castor-50-hf型號X線掃描儀進行椎體部位骨折的判定，OPF定義為低骨量或非暴力性骨折，如從站高或小于站高跌倒或因其他日常活動而發生的骨折。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 RA與對照組腰椎2～4的BMD和OP發生率的比較

RA與對照組腰椎2～4的BMD和OP發生率的比較見表1，與對照組比較，RA組腰椎各部位BMD均明顯降低(P<0.05)；RA患者腰椎2～4的OP發生率為27.2%(91/334)，明顯高于正常對照組14.0%(7/50)(2=4.905，P<0.05)，約是正常對照組的2倍。

2.2 RA與對照組間OPF發生率比較

RA患者的腰椎OPF發生率16.8%(56/334)，明顯高于對照組6.0%(3/50)(2=3.877，P<0.05)，是對照組的2.8倍；RA患者中伴脊柱OPF組腰椎2～4的BMD明顯低于無脊柱OPF組患者(P<0.001)，見表2。

BMD(g/cm2)Group (n)BMDtPL2Normal(50)0.95±0.192.774<0.05RA(334)0.87±0.17L3Normal(50)1.02±0.192.573<0.05RA(334)0.95±0.19L4Normal(50)1.05±0.182.952<0.05RA(334)0.96±0.19L2-4Normal(50)1.01±0.182.943<0.05RA(334)0.93±0.18

BMD(g/cm2)Group (n)BMDtPL2無OPF(242)0.89±0.173.607<0.001OPF(92)0.82±0.16L3無OPF(242)0.97±0.193.533<0.001OPF(92)0.89±0.18L4無OPF(242)0.98±0.183.381<0.001OPF(92)0.90±0.20L2-4無OPF(242)0.95±0.183.313<0.001OPF(92)0.87±0.17

2.3 RA中不同骨代謝狀況組間脊柱OPF發生率比較

RA中不同骨代謝狀況組間脊柱OPF發生率比較如表3所示，RA患者OP組脊柱OPF發生率為39.2%，骨量減少組中脊柱OPF發生率為15.7%，骨量正常組RA患者中的發生率為13.9%，3組間發生率比較有顯著差別(2=23.821，P<0.001)。

表3 脊柱OPF在RA中不同骨代謝狀況組間的發生情況 [例數(%)]Table 3 Incidence of spinal OPF among different bone metabolic status in RA [cases(%)]

2.4 RA患者腰椎BMD與發生脊柱OPF的ROC曲線分析

以有無發生脊柱OPF為狀態變量，以各部位BMD值為檢驗變量制作ROC曲線，結果顯示L2部位BMD-OPF的曲線下面積(AUC)為0.639，L2部位BMD截斷點值為0.800 g/cm2(P<0.0001)；L3部位BMD-OPF的AUC為0.650，L3部位BMD截斷點值為0.917 g/cm2(P<0.0001)；L4部位BMD-OPF的AUC為0.640，L4部位BMD截斷點值為0.902 g/cm2(P<0.0001)；L2-4部位BMD-OPF的AUC為0.646，L2-4部位BMD截斷點值為0.847 g/cm2(P<0.0001)；見圖1(a-d)。

2.5 RA患者腰椎BMD的T值與發生脊柱OPF的ROC曲線分析

以有無發生脊柱OPF為狀態變量(狀態變量值為1)，以各部位BMD值對應的T值為檢驗變量制作ROC曲線，結果顯示L2部位T值-OPF的AUC為0.653，L2部位BMD對應的T值截斷點值為-2.55(P<0.0001)；L3部位T值-OPF的AUC為0.666，L3部位BMD對應的T值截斷點值為-1.95(P<0.0001)；L4部位T值-OPF的AUC為0.657，L4部位BMD對應的T值截斷點值為-2.095(P<0.0001)；L2-4部位T值-OPF的AUC為0.665，L2-4部位BMD對應的T值截斷點值為-2.25(P<0.0001)，見圖2(a-d)。

2.6 RA患者發生脊柱OPF的多元Logistic回歸分析

采用二項分類Logistic Regression分析，以年齡、腰椎2～4部位BMD、BMI、病程、HAQ評分、DAS28、是否使用 GC，及是否發生脊柱OPF為因變量(0=無脊柱OPF，1=發生脊柱OPF)，結果顯示年齡(OR=1.058，P<0.001，95%CI：1.027～1.089)和使用糖皮質激素(OR=2.021，P<0.05，95%CI：1.125～3.633)為RA患者發生脊柱OPF的危險因素，腰椎L2-4部位BMD(OR=0.205，P<0.05，95%CI：0.048～0.876)為RA患者發生脊柱OPF的保護因素。

3 討論

RA是一種以慢性持續性滑膜炎為主要表現的關節炎，骨與關節損傷是該病的主要危害，可表現為局部骨侵蝕和全身骨量丟失，骨量丟失主要表現為OP，隨著RA患者病情的進展，如果不進行有效控制，易進一步導致OPF的發生，因而使得疾病預后更差。

圖1 (a-d)分別代表RA患者腰椎L2、L3、L4和L2-4的BMD與發生脊柱OPF的ROC曲線Fig.1 a-d represent the ROC curve of BMD of the lumbar vertebra (L2, L3, L4, L2-4) in RA patients and the occurrence of spinal OPF

圖2 (a-d)分別代表RA患者腰椎L2、L3、L4和L2-4的BMD的T值與發生脊柱OPF的ROC曲線Fig.2 a-d represent the ROC curve of BMD of the lumbar vertebra (L2, L3, L4, L2-4) in RA patients (T value) and the occurrence of spinal OPF

眾多文獻證實RA患者有較正常人更高的OP的發生率，約為正常人的2～3倍[3]。Lee等[4]等對299例(20～80歲)的RA患者研究顯示，RA患者OP發生率為22.1%，約是健康人的(11.4%)的2倍；脊柱OP的發生率為18.2%，是正常對照組(10.7%)的1.9倍。國內龐琳娜等[5]研究結果顯示，RA患者腰椎1～4的BMD明顯低于正常對照組，RA中OP發生率為33.3%，是正常人(14.9%)的2.23倍。本次研究結果同樣顯示：RA患者腰椎2～4的BMD均明顯低于正常對照組，RA患者腰椎2～4的OP發生率為27.2%，明顯高于正常對照組OP發生率14.0%，約是正常對照組的2倍，這與國內外文獻結果基本是一致的。

OPF的發生是OP最常見的臨床并發癥。Ghazi等[6]的研究發現，101例女性RA患者脊柱OPF的發生率為21.7%，高于正常對照組的4.2%。本課題組既往的研究[7]也發現RA患者中脊柱OPF發生率為16.6%，高于對照組3.8%。本次研究具體到絕經后女性RA腰椎OPF，結果顯示RA患者腰椎OPF發生率為16.8%，高于對照組6.0%，是對照組2.8倍，此數據總體與Ghazi的研究非常接近。骨折的發生是與骨強度下降密切相關的，而骨強度包括骨量(可通過OP反映)和骨質量兩個方面，研究表明OP是導致RA患者發生OPF最常見的原因，本研究中伴OP的RA患者有39.2%的患者發生了OPF，但更值得注意的是：在骨量減少組的RA患者中脊柱OPF發生率達到15.7%，甚至在骨量正常的RA患者中OPF的發生率也有13.9%，這兩部分(即非OP)的RA患者中共有接近30%的患者發生了脊柱OPF，顯而易見，在這些患者中導致OPF發生的原因是不能用BMD的降低來解釋的，就其原因則恰恰可能是骨質量的降低所導致的，而本課題組既往的有關RA患者骨代謝指標的研究顯示，RA患者中有明顯的破骨指標的升高和成骨指標的降低也證明了這一點[8]。這也同時提醒廣大臨床醫生，要高度重視RA患者中骨量減少甚至骨量正常的患者，他們同樣具有發生OPF的風險。

國外相關文獻[9]對116例(男53例，女63例)患者按年齡段分成4組(50～59、60～69、70～79、80～87歲)，發生OPF時腰椎的BMD閾值分別是0.58、0.74、0.76、0.78g/cm2。吳丹等[10]對465例女性OPF患者的BMD值及其T值進行分析，結果顯示：女性患者腰椎BMD值低于0.795g/cm2、T值低于-2.15時骨折風險較高；這說明RA患者的骨折風險閾值不能以正常人T值低于-2.5來進行風險因素的評估。本次研究結果也同樣顯示：絕經后女性RA患者L2-4發生脊柱OPF的BMD閾值為0.847g /cm2；其對應T值的閾值為-2.25，甚至在L3部位的BMD對應的T值截斷點值為-1.985，這都顯示骨量減少的RA患者已然成為OPF發生的高危人群，這與結果2.3的發現顯然是一致的。多元回歸分析顯示，腰椎2～4部位BMD是RA患者發生脊柱OPF的保護因素，腰椎2～4部位BMD每升高0.1 g/cm2，發生脊柱OPF的風險降低7.95%，可見，單純觀察BMD的T值是不夠的，動態隨訪RA患者BMD值的變化將更有利于OPF的預測和預防，這與前瞻性的研究顯示[11]，BMD每下降1SD，OPF的風險增加1.5～3.0倍是一致的。因此，對RA患者的BMD閾值的探討以及骨量減少患者的BMD動態監測，對預防OPF的發生有重要的意義。

綜上所述，RA不僅僅在OP狀態下發生脊柱OPF，而且有近30%的非OP患者(尤其是骨量減少的患者)也會發生脊柱OPF，RA患者發生脊柱OPF的脊柱BMD閾值是降低的，因此，要盡早重視RA患者BMD的動態檢測，并對骨量減少的患者進行OPF的早期預防與治療，從而減少RA患者OPF的發生。