干擾素聯合利巴韋林對慢性丙型肝炎患者血脂譜和胰島素抵抗的影響

郭 薇，陳艷珍，焦 健*

(吉林大學中日聯誼醫院 1.門診部;2.消化內科,吉林 長春130033)

干擾素聯合利巴韋林對慢性丙型肝炎患者血脂譜和胰島素抵抗的影響

郭 薇1，陳艷珍2，焦 健2*

(吉林大學中日聯誼醫院 1.門診部;2.消化內科,吉林 長春130033)

HCV感染不僅引起慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化和肝癌等疾病，還可影響糖、脂代謝引起代謝性疾病[1]。干擾素(IFN)聯合利巴韋林是慢性丙型肝炎抗病毒干預的標準方案之一。有報道，宿主胰島素抵抗(IR)會降低HCV感染者對干擾素抗病毒干預的應答率，是影響干擾素抗病毒療效的獨立因素；干擾素干預也常出現血糖升高和胰島素抵抗等臨床表現[2]。了解干擾素聯合利巴韋林干預丙型肝炎干預中血脂代謝和胰島素抵抗的變化及與應答狀況的關系有助于監測慢性丙型肝炎患者抗病毒療效，為深入了解HCV感染及干擾素的干預機制提供依據。

1 資料與方法

2012年6月至2016年4月我院收治的42例慢性丙型肝炎患者，均為1型HCV感染，自愿接受干擾素聯合利巴韋林干預(干擾素采用長效干擾素peg-IFN2a 180 μg 或peg-IFN2b 1.5 μg/kg 每周1次；利巴韋林劑量為1 200 mg/d，療程48周)。按干預結束后24周HCVRNA檢測是否陽性，分為持久應答(SVR)，32例，和非持久應答(非SVR)，10例。

分別在抗病毒干預前、干預48周后以及停藥隨訪48周3個時間點檢測患者血脂、血糖以及血胰島素。丙型肝炎病毒定量檢測用RT-PCR試劑盒。血清胰島素檢測用放免法。血脂、血糖及AST、ALT等肝功能檢測采用全自動生化分析儀進行。

采用穩態模型(HOMA)計算IR指數和胰島β細胞功能，同時對所有觀察對象行身高、體重測定，并計算BMI。

HOMA-IR=(空腹血清胰島素×空腹血糖/22.5)

HOMA-β=20×空腹血清胰島素/(空腹血糖-3.5)

體重指數(BMI)=體重(kg)÷身高2(m)]

2 結果

2.1 42例慢性丙型肝炎患者干預前基線狀況比較

結果顯示，除年齡因素外，SVR組與非SVR組干預前各項基線指標無統計學差異。SVR組患者年齡相對較輕，P值<0.05。(見表1)

表1 42例慢性丙型肝炎患者干預前基線狀況比較

2.2 42例慢性丙型肝炎患者抗病毒干預前后血脂譜的比較

結果顯示，與干預前相比，SVR組慢性丙型肝炎患者血TC、LDL-C在干預結束時有所下降，較前相比有統計學差異。停藥隨訪48周后，TC、LDL-C再次升高，與干預結束時相比有統計學差異。而非SVR組慢性丙型肝炎患者抗病毒干預前后以及隨訪48周的血脂譜無統計學差異。(見表2)

表2 慢性丙型肝炎患者抗病毒干預前后血脂譜的比較(mmol/L)

注：與干預前相比*P<0.05，與干預結束時相比#P<0.05。

2.3 慢性丙型肝炎患者抗病毒干預前后胰島素抵抗指數的比較

因胰島素穩態模型中的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和胰島素分泌指數(HOMA-β)為非正態分布，因此取對數值后進行比較。結果顯示：抗病毒干預后SVR組和非SVR組HOMA-IR均呈下降趨勢，HOMA-β則有所升高。與非SVR組相比，SVR 組HOMA-IR下降和HOMA-β的升高更為明顯，差異有統計學意義。(見表3)

表3 慢性丙型肝炎患者抗病毒干預前后胰島素抵抗指數HOMA-IR和HOMA-β的比較

注：與非SVR組相比,*P<0.05。

3 討論

HCV感染可直接影響葡萄糖和脂類代謝，增加2型糖尿病的發生風險。與正常人群及HBV感染者相比，HCV感染者胰島素抵抗和2型糖尿病的發病率明顯升高；HCV感染的個體較未感染人群發生2型糖尿病時間早10年以上[3]。有研究發現，采用干擾素抗HCV干預時，HCVRNA的下降和血清胰島素水平呈線性負相關；用胰島素敏感性穩態評估模型(HOMA-IR基線水平)對HCV感染者進行評估，患者對干擾素反應性下降直接與胰島素敏感性相關，提示胰島素和IFN抗病毒作用間存在關聯[4]。本文探討慢性丙型肝炎患者對干擾素聯合利巴韋林干預前后血脂譜和胰島素抵抗狀況的變化情況，發現：慢性丙型肝炎患者的年齡與抗病毒相關，與未獲得持續應答的患者相比，獲得持續應答的患者年齡較輕，有統計學意義。此外，由于干擾素能夠通過肝細胞和脂肪細胞受體影響脂質代謝，因此所有抗病毒干預的患者均表現為血清TC、LDL-C下降，但在獲得持續應答的患者中，血清TC、LDL-C在抗病毒干預結束時下降明顯，具有統計學意義，提示兩者的下降程度可能有助于預測干擾素抗病毒療效。隨訪48周后，血清TC、LDL-C又開始回升，可能與病毒量的下降與HCV結合的脂質重新獲得自由導致其血清濃度復升。TG在干預過程中似有一過性升高，可能與干擾素抑制TG酶活性有關，但并沒有發現統計學意義。采用胰島素穩態模型中的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和胰島素分泌指數(HOMA-β)為了解胰島素抵抗指標，本文對比了干擾素干預前后以及隨訪48周時持續應答患者和非持續應答患者胰島素抵抗的差異，發現干擾素抗病毒干預能夠有效改善胰島素抵抗，尤其是對于那些獲得持續應答的患者，改善更為明顯，因此其在干預期間的改善狀況也可能有助于判斷抗病毒療效。

總之，慢性丙型肝炎病毒感染可能通過影響血脂代謝和胰島素抵抗導致糖尿病和代謝綜合征的發生率顯著增加，并進一步提高肝脂肪變性和纖維化的風險，干擾素聯合利巴韋林在抗病毒的同時可有效改善胰島素抵抗[5]。血脂譜和胰島素抵抗狀況的變化可能有助于預測抗病毒療效[6]。修復胰島素敏感性的藥物(胰島素增敏劑)能否通過改善胰島素抵抗影響丙型肝炎患者干擾素干預的應答率可能是未來的研究方向。

[1]Rosso C,Mezzabotta L,Gaggini M,et al.Peripheral insulin resistance predicts liver damage in nondiabetic subjects with nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology,2016,63(1):107.

[2]Sharma M,Mitnala S，Vishnubhotla RK，et al.The Riddle of nonalcoholic fatty liver disease:progression from nonalcoholic fatty liver to non-alcoholic steatohepatitis[J].J Clin Exp Hepatol,2015,5(2):147.

[3]Jung HJ,Kim YS,Kim SG,et al.The impact of pegylated interferon and ribavirin combination treatment on lipid metabolism and insulin resistance in chronic hepatitis C patients[J].Clin Mol Hepatol,2014,20(1):38.

[4]Enjoji M,Kohjima M,Kotoh K,et al.Metatolic disorders and steatosis in patients with chronic hepatitis c:metabolic strategies for antiviral treatment[J].Int J Hepatol,2012,20(12):264017.

[5]Negro F.Steatosis and insulin resistance in response to treatment of chronic hepatitis C[J].J Viral Hepat,2012,19(Suppl 1):42.

[6]Jung HJ,Kim YS,Kim SG,et al.The impact of pegylated interferon and ribavirin combination treatment on lipid metabolism and insulin resistance in chronic hepatitis C patients[J].Clin Mol Hepatol,2014,20(1):38.

1007-4287(2017)07-1174-03

吉林省衛生廳(20142047)，吉林省教育廳(吉教科合字[2015]511號)

2016-07-09)

*通訊作者