創新藥藥學研究的特點及技術研究

趙棟

【摘要】針對于創新藥的研發工作而言，其實一個不斷研發探索的過程。針對于每一種藥品來講，都是有各自的研發規律和研究特點的，對于創新藥來講，也是擁有自己的研發規律與特點。因此，在對創新藥進行研究和審評時，一定要在遵循其規律的基礎上，通過采用科學、合理的、與其相適應的方式方法進行有序的開展。在本文中，筆者通過結合自身近幾年的審評實踐以及參照EMEA、FDA發布的IND申請藥學研究技術，簡單的對創新藥藥學研發的特點及其階段性的技術要求進行了闡述與討論。

【關鍵詞】創新藥；藥學；研發特點；技術要求

【中圖分類號】R954 【文獻標識碼】B 【文章編號】2095-6851（2017）06--01

引言

我國創新藥的研發、管理、審評等方面，由于研究人言缺乏研究經驗、對未知風險的識別認識能力欠缺以及相關的專業技術的欠缺，還面臨著諸多問題和挑戰。在本文中，筆者結合自身近年來的審評實踐以及對FDA（美國食品藥品監督管理局）以及EMEA（歐洲藥品局）所申請藥學相關研究技術，展開深入的討論，實現與研究者們進行更好的探討與交流，給相關研究工作提供有益的借鑒和參考。

1.創新藥藥學研究的特點

一般情況下，針對于創新藥的研發來講，是一個較長時間的探索性、高風險、高投入的研究過程。首先是藥物發現與篩選，確定研究的靶點，然后就是對藥物安全性的評估，通過先從動物體內進行臨床前的研究工作，為后期在人體試驗中進行研究提供數據支持；通過I～III期的臨床研究，對藥物在臨床目標適應癥患者身上所表現的治療作用以及安全性進行密切的觀察與分析，評價利益和風險關系，并制定一個科學、合理、有效的給藥方案，為藥物注冊申請提供充分的依據。針對于創新藥的研發過程來講，其每一個過程都有自身的規律，因此，在進行創新藥的藥學研發中，一定要依據其特有的規律，在確保安全性與有效性的基礎上，有序、漸進的進行開展，并保證擬上市藥物的質量可控性。針對于創新藥的研究工作來講，其所研究的每一個階段其目的是不相同的，其研究的深度與廣度也是呈現出一種循序漸進的模式，隨著研究的推進，以此來一步步的建立起安全性、有效性與產品特性及質量之間的關系，建立相應的質量控制要求，通過結合擬定工業化生產的需要，以此來建立起完善的、健全的商業化質量控制體系。

2.分階段的技術考慮

綜上所述，漸進性、不確定性是創新藥學研究的最基本的特點，一般而言，針對于創新藥研究策略的制定以及監管機構對創新藥物研究過程中的技術評審等方面，都是必須要與藥物研發的各個階段相適應。以下筆者通過參照EMEA、FDA發布的IND申請藥學為指導，結合自身近幾年的審評工作實踐，來對創新藥研發過程中階段性的藥學技術要求進行探討。

2.1 I期臨床的藥學研究信息

通常情況下，針對于I期臨床申請而言，其的核心目標就是對所研制的創新藥的藥理毒理的專業評定，這種狀況下，藥學研發和審評是以保障實驗患者的安全性為主要目的，在這個階段中，將關注的重點都是放在了與安全性相關的問題之中。1.是原料藥的制備工藝的簡要總結，注明精制工藝對原材料質量以及粗品的純化/精制方法的數據；2.是原料藥的特性鑒定，對藥用晶型進行確定，提供支持化學結構的初步研究數據；3.是制劑的處方工藝，提供初步的制備工藝的簡要描述、現有試制規模以及流程，保證臨床試驗樣品的穩定、安全，確保制備工藝應能保證產品的無菌，并說明處方組成，輔料功能、合理性，最為主要的是對原料和制劑的制備過程進行檢測，確保所用在臨床試驗中藥物的質量具有可比性，闡述監測計劃；4.是質量的控制，提供已有批次（如安全性評價、穩定性試驗等）和擬進行臨床試驗批次的分析數據，列出質量標準的項目、方法和可接受限度；5.是穩定性研究，開展影響因素等試驗，提供相應的已有的穩定性試驗結果以及后續的穩定性研究計劃，充分的了解藥物的內在穩定性情況，保證擬定臨床試驗期間藥品質量的穩定。

2.2 II/III期臨床的藥學研究信息

針對于II/III期臨床階段而言，其藥學評價最為關注的還是安全性問題，一般而言，在II期臨床試驗期間所發生的變更最多，為了更好的保障藥物安全性、有效性，一定要要注意評估變更前后產品質量的可銜接性。1.是原料藥的制備工藝，要清晰的對保證產品安全性的生產步驟的過程控制進行應描述，對于結構復雜的關鍵起始原料而言，必須要進行提供詳細生產工藝信息，對制備工藝的變化及相關研究資料進行提交，提供關鍵步驟、中間體的控制信息，并對變更對產品的質量和安全性的影響進行纖細的評估；2.是原料藥的特性鑒定，一定要盡早的對原料藥的滲透性進行研究，充分的了解其BCS分類，通過對藥物的特性與臨床試驗制劑的劑型特點進行充分的結合，將進一步完善的原料藥理化性質信息提供出來，并在III期進行提供合理支持藥物化學結構的證明；3.是制劑的處方工藝，對III期臨床試驗樣品的CMC相關信息進行高度關注，確保III期臨床試驗藥品的安全性，針對于III期臨床試驗所用的樣品來講，其實整個研究中最為重要的關聯藥品的安全有效性與產品質量屬性的批次，是創新藥品上市申請（NDA）申報時制定全面的質量控制體系的重要保障。同時要對I期或II期臨床期間工藝的變化、劑型、處方以及相關研究資料進行提供，關注變更對這些質量特性的影響，并對早期臨床試驗制劑與后續擬使用制劑的相關性進行有效的評價。4.是質量的控制，通過對先前I期或II期的質量標準和可接受限度進行在再一次的重新評估，依據當前階段的研究進行適當的調整，繼續進行雜質譜的鑒定，申報III期臨床時確定原料藥主要雜質以及制劑的主要降解產物，并建立藥物開發早期、后期獲得數據與體內療效的相關性，并結合藥物特性選擇介質和試驗方法，提交各項臨床試驗樣品的批分析數據以及提供分析方法部分驗證結果摘要；5.穩定性研究，一般而言，由于III期臨床試驗周期較長，可以提交一些相關的支持性研究數據，按照指導原則要求開展穩定性試驗，并對獲得代表性批次的穩定性試驗數據進行總結，以方便NDA的申報。

參考文獻

[1]張寧，王亞敏，陳震.創新藥藥學研究的階段性考慮[J].中國藥學雜志，2014，（17）：1565-1568.

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[3]陳震.創新藥和仿制藥審評的基本考慮及策略調整[N].醫藥經濟報，2012-06-04（009）.