宮頸低度鱗狀上皮內瘤變與Ki-67陽性指數的相關性

黃敏華

廣東省陽春市中醫院婦產科，廣東 陽春 529600

宮頸低度鱗狀上皮內瘤變與Ki-67陽性指數的相關性

黃敏華

廣東省陽春市中醫院婦產科，廣東 陽春 529600

目的研究宮頸低度上皮內瘤變（CIN Ⅰ）與細胞增殖指數（Ki-67）陽性指數的相關性。方法選取我院婦科門診100例宮頸活檢診斷為宮頸低度上皮內瘤變的患者，同時檢測免疫組化Ki-67，未經任何治療，半年后病理活檢及免疫組化檢測Ki-67。前后病理及免疫組化Ki-67結果比對，統計患者的轉變情況。結果首次宮頸活檢診斷為CIN Ⅰ的患者有100例，同時檢測患者Ki-67陽性指數。將100例CIN Ⅰ患者按Ki-67陽性率分為3個區間，陽性率小于3%的88例，3%～10%的10例，大于10%的2例，差異有統計學意義（P＜0.05）。Ki-67陽性率小于3%的患者第2次活檢病理顯示病情基本無進展，3%～10%的10例患者有8例發展為CINⅡ，大于10%的2例患者全部發展為CIN Ⅲ。結論Ki-67陽性指數直接決定宮頸低度鱗狀上皮內瘤變患者的轉歸，陽性指數越高越容易發展為CIN Ⅱ或CIN Ⅲ。

宮頸；低度鱗狀上皮內瘤變；中度鱗狀上皮內瘤變；重度鱗狀上皮內瘤變；增殖指數；陽性指數

目前國內針對宮頸低度鱗狀上皮內瘤變（CIN Ⅰ）[1]和免疫組化項目細胞增殖指數的相關性研究比較少[2]，本課題重點針對宮頸低度鱗狀上皮內瘤變結合免疫組化細胞增殖指數（Ki-67）展開研究，借助于Ki-67單一項目來監測CIN Ⅰ[3]，通過檢測宮頸活檢中的異型鱗狀上皮的陽性指數，結合臨床隨訪跟蹤，從而掌握其疾病的轉歸，有利于更精確地了解病變發展的情況，指導臨床提前做出臨床干預和治療，及時為宮頸癌前病變提供確切的診斷和治療依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月～2016年10月在本院確診宮頸低度鱗狀上皮內瘤變的患者共100例，檢測患者Ki-67。納入標準：宮頸活檢病理診斷為CIN Ⅰ的患者，年齡18～45歲，已婚或有性生活史成年女性。排除標準：6個月后不配合復診的病患者，無法取得聯系的患者。

試劑：廣州安愷立生產的Ki-67；儀器：安必平免疫修復儀；病理設備：取材臺、脫水機、包埋機、切片機、攤片儀、染色機。

1.2 檢測方法

（1）宮活檢診斷為CIN Ⅰ的患者，同時按免疫組化操作規程進行檢測Ki-67；（2）將Ki-67陽性指數分3個區間，0%～3%、3%～10%、大于10%；（3）6個月后患者同部位取材宮頸活檢及檢測免疫組化Ki-67；（4）前后病理結果比對，統計患者的轉變情況。

1.3 觀察指標

Ki-67陽性區間；觀察二次宮頸活檢取材后，有無發熱、出血等及其他不良反應；于術后1周婦檢復查恢復情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS17.0軟件，對Ki-67指數在不同陽性區間的計數資料比較采用卡方分析，并進行兩兩比較，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 二次病理活檢結果及Ki-67陽性指標

首次宮頸活病理免疫組化Ki-67小于3%的88例，其二次病理活檢結果均為CIN Ⅰ（88%）。

首次病理活檢Ki-67為3%～10%的10例，其中8例患者二次病理活檢為CIN Ⅰ，2例CIN Ⅱ。首次病理活檢Ki-67大于10%的2例，2例患者二次病理活檢為CINⅢ。經卡方檢驗，不同Ki-67陽性區間的患者例數差異有統計學意義（P＜0.05），且在不同Ki-67陽性區間內，CIN Ⅰ患者的轉歸差異有統計學意義（P＜0.05，表1），陽性區間越高越容易發展為CIN Ⅱ或CIN Ⅲ。

表1 宮頸CIN Ⅰ患者二次宮頸活檢病理結果（n）

2.2 安全性與隨訪觀察

經過二次宮頸活檢，病理回報為CIN Ⅰ，均要求患者定期復查；病理回報為CIN Ⅱ和CIN Ⅲ的患者均按婦科診療常規處理，行宮頸錐切手術治療，并要求術后定期復查。觀察二次宮頸活檢取材后，少量陰道出血，3 d后均沒有發熱、出血現象，于術后1周婦檢復查，所有患者均恢復術前狀態。

3 討論

宮頸活檢是兩癌篩查陽性的診療方法之一，作為宮頸癌前診斷的重要手段，已被大多數國內醫院所采用[3]。高危人類乳頭瘤病毒感染（HPV）感染患者在宮頸活檢之前，婦檢時需要對宮頸1-12點肉眼觀察，主要指標包括光滑度，顏色以及頸管粘膜表面情況等，使用3%冰醋酸擦拭宮頸表面，發現異常時才確定活檢位置。病理回報CIN Ⅰ的患者，大部分不需要任何治療，可以消退或無進展，只要少數患者會進展為CIN Ⅱ或CIN Ⅲ[4]。研究表明，CIN Ⅰ的患者與HPV密切相關，一旦感染此類病毒，宮頸上皮從外向內，宮頸鱗狀上皮逐漸被感染，淺表上皮細胞很容易被HPV病毒侵蝕，從而形成挖空樣細胞改變，核逐逝增大，甚至出現核膜不規則改變[5]。本研究主要針對宮頸CIN Ⅰ的患者檢測細胞增殖指數Ki-67，同時隨訪CIN Ⅰ的患者，進行二次病理活檢和Ki-67檢測來監測患者病情的進展，通過聯合病理活檢和免疫組化的臨床手段監測CIN Ⅰ患者。

高危HPV感染的途徑十分復雜，多有不潔性交史，一旦感染后，高危HPV主要潛伏在宮頸上皮內，在體質下降時，尤其是經期前后，抵抗力明顯下降，給病毒復制和繁殖生長，隨著時間的推移，病毒載量達到一定的程度，導致核增大，核膜不規則，宮頸鱗狀上皮細胞挖空樣改變或凋亡[6]。Ki-67免疫組化染色可將大部分G0期以外的細胞標記[7]，因而也被稱為細胞的增殖指數，Ki-67的陽性率越高，說明處于增殖期周期的細胞比例越高，細胞生長越快。在病理報告中，常常使用Ki-67陽性細胞的比例，來表達細胞增殖狀態，腫瘤細胞的分裂減慢，細胞周期相對正常延長，處于增殖期的細胞數量增多，利用這個特性，免疫組化檢測Ki-67標記，就很容易檢測到腫瘤細胞的存在，腫瘤細胞與正常細胞區別主要表現在陽性細胞的比例不一樣[8]。在正常組織中，絕大部分細胞處于非增殖狀態，所以Ki-67陽性細胞比例極低，小于3%。本課題針對宮頸上皮內病變細胞，使用Ki-67標記，來識別正常細胞與異常細胞，通過檢測病人宮頸上皮細胞的Ki-67陽性指數，來判斷疾病的轉歸[9]。

CIN Ⅰ的病理診斷主要是宮頸上皮下1/3區域的鱗狀上皮細胞核變大、輕度異型性改變，局灶出現挖空細胞形成，大多數伴有高危HPV病毒感染的存在[10]。因部分高危HPV病毒感染陽性患者，經過一段時間后會自行轉陰，相對應的的宮頸CIN Ⅰ患者具有自限的趨向。對于高危HPV病毒感染持續陽性患者，必須定期復查，檢測手段有液基細胞學篩查，HPV檢測、HPV E6/E7 mRNA檢測、宮頸活檢等[11]。本課題所選取的病例為CIN Ⅰ患者，采用活檢標本檢測Ki-67的陽性率，通過對不同的陽性率分類觀察和復檢，發現Ki-67的陽性率越高，患者轉歸越差，陽性率高的患者會向CIN Ⅱ或CIN Ⅲ發展。通過這項研究表明，臨床醫生對CIN Ⅰ患者定期活檢并檢測Ki-67，可以很好地指導用藥及采取必要的治療手段[12]。精確地阻斷宮頸癌的發生，同時也可以防止過度治療。對Ki-67陽性指數小于5%的CIN Ⅰ患者采取觀察和隨訪的方式。檢測到Ki-67陽性指數大于10%的CIN Ⅰ患者，及時采取必要的LEEP術宮頸錐切等手術，盡早地預防宮頸癌的發生[13]。

Ki-67已廣泛用作標記細胞增殖狀態的抗原之一，在增殖活躍的細胞中表達Ki-67[14]。Ki67表達與乳腺癌的發生、發展有關，也作為一個不良預后因素，對乳腺癌的診斷治療及預后評價有重要的參考價值[15]。Ki-67被認為涉及細胞增殖的維持，然而其發揮功能的機制尚未清楚。研究資料表明Ki-67增殖指數高低與腫瘤的分化程度、浸潤轉移以及預后密切相關，是腫瘤研究中一種重要的參考依據[16]。

宮頸CIN Ⅰ患者結合Ki-67增殖指數，可以很好地監測病情的發展和轉歸，精確檢測到CIN病變細胞的代謝活性，從源頭控制宮頸癌的發生，很好地阻斷病變細胞的進一步惡化[17-20]。從而保護婦女的健康和提高婦女的生活質量，減少宮頸癌的發生和預防過度治療的出現，值得在臨床上推廣應用。

[1]丁 丁, 孔為民, 韓 超. 陰道鏡下多點活檢聯合宮頸管搔刮診斷高度麟狀上皮內病變的臨床價值分析[J]. 檢驗醫學與臨床, 2017,14(4): 495-6, 499.

[2]郭艷敏, 周梅香. p16、Ki-67在宮頸上皮內病變中的表達及意義[J]. 診斷病理學雜志, 2017, 24(2): 105-7.

[3]殷 艷, 韋業平, 黃 燕, 等. HPV分型檢測在宮頸細胞學陰性婦女宮頸病變診斷中的臨床意義[J]. 山西醫科大學學報, 2016, 47(3):281-4.

[4]范豐田, 安百芬, 袁啟霞. 子宮頸人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌的相關性[J]. 中華實驗和臨床感染病雜志: 電子版, 2017, 11(1): 81-4.

[5]呂建民, 張家義, 朱 成, 等. 宮頸CIN病變特點及不同病理學檢查的價值探討[J]. 中華全科醫學, 2014, 12(10): 1624-6.

[6]韓 婷. 液基薄層細胞學檢查、HPV-DNA檢測、陰道鏡檢查在宮頸癌早期診斷中的臨床應用價值分析[J]. 中國現代醫生, 2017, 55(1): 44-6.

[7]郭艷敏, 周梅香. p16、Ki-67在宮頸上皮內病變中的表達及意義[J]. 診斷病理學雜志, 2017, 24(2): 105-7.

[8]趙子龍, 楊 勇, 任玉峰. P16、Ki-67在宮頸上皮內病變的研究[J].現代診斷與治療, 2013, 24(6): 1374-5.

[9]文雪梅, 陳 瑛, 李 婷, 等. 白花蛇舌草對宮頸癌細胞增殖、凋亡及Ki-67表達的影響[J]. 中國老年學雜志, 2017, 37(3): 561-3.

[10]胡 晨, 王麗君, 吳江平. 高危型人乳頭瘤病毒檢查對異常子宮頸細胞學的評價作用[J]. 中國計劃生育學雜志, 2016, 24(4): 252-5.

[11]余 楊, 鄒晶晶. 高危型人乳頭瘤病毒和Th細胞因子與宮頸病變的關系及意義[J]. 中國臨床醫生雜志, 2017, 45(1): 78-80.

[12]王 平, 劉 珊, 程 波, 等. cyclin D1過表達對子宮頸鱗狀細胞癌SiHa細胞增殖及上皮間質轉化的影響[J]. 中華病理學雜志, 2017,46(3): 187-92.

[13]鄧 云. LEEP術治療宮頸癌前病變的有效性[J]. 世界臨床醫學,2017, 11(1): 118-20.

[14]鄧 麗, 梁青松, 鄧琳琳. 宮頸鱗狀細胞癌組織uPA、VEGF、Ki-67的表達在預測新輔助化療遠期療效中的作用[J]. 中國老年學雜志, 2016, 36(18): 4506-7.

[15]劉 卓, 李曉鳳, 張美云. Apaf-1和Ki-67在乳腺癌組織中的表達及臨床意義[J]. 臨床腫瘤學雜志, 2017, 22(2): 133-6.

[16]謝慧君, 袁明明, 王偉偉, 等. 宮頸癌新輔助化療前后Survivin、VEGF和Ki-67的表達及臨床意義[J]. 實用臨床醫藥雜志, 2014,18(19): 81-3, 87.

[17]劉 嶸, 李 天, 何 泓, 等. 宮頸癌新輔助化療前后uPA、VEGF和Ki-67的表達及其臨床意義[J]. 華中科技大學學報: 醫學版, 2013,42(6): 712-4.

[18]封全靈, 王紅麗, 張 毅, 等. 宮頸癌患者外周血中髓源抑制細胞比例變化及CD73的表達[J]. 鄭州大學學報(醫學版), 2014, 49(4):476-9.

[19]陳 瑋, 趙 涌. p63和Ki67在CIN及宮頸癌組織中的表達及意義[J].現代腫瘤醫學, 2017, 25(2): 273-5.

[20]金瑞英, 周堅紅. 宮頸細胞學陰性患者高危型HPV含量與CIN2及更高級別病變的相關性[J]. 腫瘤學雜志, 2015, 21(3): 233-6.

Relationship between cervical CIN I and the positive index of Ki-67

HUANG Minhua
Department of Ggynaecology and obstetrics, Yangchun hospital of traditional Chinese medical, Yangchun 529600, China

ObjectiveTo explore correlation of cervical low-alcohol intraepithelial neoplasia (CIN I) with positive index Ki-67.MethodsA total of 100 patients with cervical hypothelial neoplasm were diagnosed of cervical biopsy in our hospital. The immunohistochemical ki-67 was detected with no treatment. The histopathological biopsy and immunohistochemical detection ki-67 were examined in 6 months. The pathologic biopsy and immunohistochemical ki-67 results were compared.ResultsIn the first cervical biopsy, 100 patients were diagnosed of CIN Ⅰ. The ki-67 positive index was detected. According to the positivity rate, 100 cases of CIN Ⅰ were divided into 3 Ki-67 ranges:88 cases were less than 3%, 10 cases in 3%～10% and 2 cases were more than 10% (P＜0.05). Patients with a positive rate less than 3% in the second biopsy showed no progress of disease.Eight cases in 3%～10% were developed for CIN Ⅱ. 2 cases in group of more than 10% were developed for CIN Ⅲ.ConclusionKi-67 positive index can decide the cervical low-alcohol intraepithelial neoplasia outcome of patients. The high positive index make it develop for CIN II or CIN III.

cervical; low-alcohol intraepithelial neoplasia; moderate squamous intraepithelial neoplasia; severe squamous intraepithelial neoplasia; Ki-67; positive index

2017-04-30

黃敏華，主治醫師，E-mail: 1319631297@qq.com