改良Hyper-CVAD方案誘導治療中老年pH陰性急性淋巴細胞白血病繼發高血糖的臨床研究

葉惠成，劉玉華

東莞市人民醫院1內分泌科；2綜合一科，廣東 東莞 523059

改良Hyper-CVAD方案誘導治療中老年pH陰性急性淋巴細胞白血病繼發高血糖的臨床研究

葉惠成1，劉玉華2

東莞市人民醫院1內分泌科；2綜合一科，廣東 東莞 523059

目的探討改良Hyper-CVAD方案對中老年pH陰性急性淋巴細胞白血病血糖的影響，并探索血糖與預后的關系。方法隨機選擇72例中老年pH陰性急性淋巴細胞性白血病患者并分為A、B組，各36人。A組給予改良Hyper-CVAD方案誘導化療，B組給予常規Hyper-CVAD方案治療，比較化療前后兩組患者的臨床特征、繼發高血糖的情況及化療后生存狀況，并對患者進行為期3年的隨訪。結果對照組第3周末的隨機血糖高于觀察組（8.03±2.73 mmol/Lvs7.85±2.54 mmol/L），且高于對照組自身第1周末的隨機血糖（8.03±2.73 mmol/Lvs7.37±2.19 mmol/L,P＜0.05）；第4周末兩組患者的空腹及隨機血糖均高于自身第1周末，且對照組隨機血糖顯著高于觀察組（8.57±3.32 mmol/Lvs8.03±2.59 mmol/L,P＜0.05），但兩組空腹血糖差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組繼發高血糖比例為22.22%，顯著高于觀察組的5.56%（P＜0.05），但兩組復發率、生存率差異無統計學意義。兩組第4周末空腹及隨機血糖均與感染、緩解率、復發率及總生存率呈相關性。兩組分別有11、14例出現復發，但其復發率差異無統計學意義（30.56%vs38.89%，P=0.458）；兩組分別有9、12例患者死亡，生存率差異無統計學意義（75.00%vs67.67%，P=0.437）。結論改良Hyper-CVAD方案可有效降低中老年Ph陰性急性淋巴細胞白血病并發繼發性高血糖的幾率。

改良Hyper-CVAD；中老年；pH陰性；急性淋巴細胞白血病；高血糖

化療繼發高血糖在兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）的研究較為深入詳盡[1-2]，而在成人ALL方面相關研究卻相對少見，尤其是中老年患者[3]。Hyper-CVAD方案是近年來國際上治療ALL的新方案，已被證實具有較好的療效，但同時也存在一定的不良反應，后者以繼發性高血糖較常見，且血糖的異常可能影響腫瘤細胞的代謝而影響腫瘤決局，因此改良后的Hyper-CVAD方案對內分泌代謝的影響較少，然而目前關于Hyper-CVAD引起中老年ALL血糖異常的報道仍較少[4-5]。為探索改良Hyper-CVAD方案對中老年pH陰性急性淋巴細胞白血病血糖的影響，并探索血糖與預后的關系，本研究將對72例中老年pH陰性ALL患者進行研究，并發現該方案可有效降低中老年pH陰性急性淋巴細胞白血病并發繼發性高血糖的幾率，過程如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2016月12月我院內分泌科收治的經改良Hyper-CVAD方案誘導治療的初診中老年pH陰性ALL患者，有72例納入研究。納入標準：（1）所有患者均符合WHO2008年淋巴組織造血腫瘤診斷標準[6]；（2）年齡≥55歲；（3）主要臟器功能滿足：總膽紅素≤2倍正常參考值上限；丙氨酰轉移酶及門冬氨酸轉移酶≤2.5倍正常參考值上限；肌酐清除率≥50 mL/min；（4）美國東部腫瘤協作組體能狀態評分（ECOG評分）≤3分。剔除標準：（1）既往糖耐量異常或患有糖尿病病史者；（2）化療1個月前有應用糖皮質激素者；（3）pH陽性急性淋巴細胞白血病者；（4）依從性差及不接受化療者。研究對象隨機平均分為觀察組、對照組，給予不同的治療方案：觀察組給予改良Hyper-CVAD方案誘導化療，對照組給予常規Hyper-CVAD方案治療。觀察組男性21例、女性15例，平均年齡51～71歲；對照組男性23例、女性13例，平均年齡50～70歲。兩組患者的性別構成、年齡、病程、白細胞計數、骨髓免疫分型、染色體畸形及BCR基因融合率等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）；兩組患者的空腹血糖、隨機血糖、糖化血紅蛋白差異均無統計學意義 （P＞0.05，表2）。

表1 兩組患者一般資料比較（n=36，）

表1 兩組患者一般資料比較（n=36，）

分組性別（男/女）BCR/ABL融合基因（有/無）觀察組21/1561.32±9.565.36±3.0225.93±18.237/2932/433/3對照組23/1360.18±10.025.84±2.9726.38±20.126/3030/631/5 χ2/t0.2341.132-0.893-0.6420.0940.4650.563P0.6290.1250.9641.0270.7590.4960.453年齡（歲）病程（月）初診白細胞計數（G/L）骨髓免疫分型（T細胞系/B細胞系）染色體畸變（有/無）

表2 兩組患者血糖代謝基線水平比較（n=36，）

表2 兩組患者血糖代謝基線水平比較（n=36，）

分組空腹血糖（mmol/L）隨機血糖（mmol/L）糖化血紅蛋白（%）觀察組4.94±1.137.28±2.315.34±1.26對照組4.82±1.067.13±2.125.19±1.13t0.7820.8410.824P0.1040.9130.871

1.2 治療方法

A組采用改良Hyper-CVAD方案誘導化療，第1、3、5、7療程采用A方案，第2、4、6、8療程采用B方案。A方案：第1～3天，環磷酰胺（CTX）300 mg/m2，每12 h 1次；第1～4、11～14天，地塞米松（DEX）40mg/d；第4、11天，長春地辛2～4 mg；第4天，吡柔比星（THP）50 mg/m2。B方案：第1天，甲氨蝶呤（MTX）1 g/m2；第2～3天，阿糖胞苷（Ara-C）1～2 g/m2，對于＞60歲的患者減量為0.5 g/m2，每12 h1次，。

B組采用常規Hyper-CVAD方案[7]誘導治療，A方案 ：靜脈滴注環磷酰胺300 mg/m2，2次/d ；第1～3天，美司鈉600 mg/（m2·d），于CTX靜脈滴注開始時、開始后4 h、8 h，分3次靜脈推注；第4、11天，靜脈滴注長春新堿（VCR）2 mg；第4天，靜脈滴注吡柔比星50 mg/m2；第1～4、11～14天，口服或靜脈滴注地塞米松40 mg/d。造血恢復后給予B方案：第1天，甲氨蝶呤2 g/m2，靜脈滴注2 h，后將其劑量增加至0.8 g/m2，靜脈滴注22 h；第2～3天，阿糖胞苷1.0～1.5 g/m2，每日2次。于MTX治療結束后12 h行靜脈推注亞葉酸鈣50 mg/m2，每6 h 1次，共8次，以減低MTX毒性。

兩組治療方案均由A方案和B方案交替進行，每28 d為1個療程，1個A方案或1個B方案計為1個療程。兩組患者化療期間及化療后都應給予必要的對癥抗感染和支持治療。其中，每個療程內進行1次甲氨蝶呤和（或）阿糖胞苷聯合地塞米松鞘內注射以預防中樞神經系統白血病[8]。患者經過8個療程治療后轉入維持化療：每月潑尼松1 mg·kg-1·d-1，第1～7天；第1天，長春地辛2～4 mg；甲氨蝶呤20 mg/m2，每周1次，口服；第1～21天，6-巰基嘌呤60 mg·m-2·d-1，口服，直至緩解后2年。

1.3 記錄及觀察指標

1.3.1 一般資料 患者年齡、性別、體質量指數、確診時間、初診時血細胞計數、骨髓免疫分型、染色體核型、BCR/ABL融合基因[9]、誘導化療期感染情況、早期死亡情況、復發例數及總生存時間等。

1.3.2 血糖指標 初診時空腹及隨機血糖指標、糖化血紅蛋白水平，誘導化療期連續1個月內動態血糖指標。其中化療相關性高血糖的定義：即誘導化療期連續1個月內，出現連續2次或2次以上空腹血糖≥126 mg/dL（7.0 mmoL/L）和（或）連續2次或2次以上隨機血糖≥200 mg/dL（11.1 mmoL/L）。

1.4 統計學方法

應用SPSS 17.0統計軟件進行分析，計數資料以百分率表示，計數資料的比較采用χ2檢驗；計量資料用均數±標準差表示，計量資料的比較采用t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血糖水平比較

兩組患者第1、2周末的空腹及隨機血糖差異均無統計學意義。對照組第3周末的隨機血糖高于觀察組（P＜0.05），且高于本組第1周末的隨機血糖（P＜0.05），兩組空腹血糖無明顯差異。第4周末兩組患者的空腹及隨機血糖均高于該組第1周末（P＜0.05），對照組的隨機血糖顯著高于觀察組（P＜0.05），但兩組的空腹血糖差異無統計學意義（表3）。

表3 兩組不同時間點的血糖水平比較（mmol/L，，n=36）

表3 兩組不同時間點的血糖水平比較（mmol/L，，n=36）

*P＜0.05vs觀察組;#P＜0.05vs第1周末.

分組測量時機第1周末第2周末第3周末第4周末觀察組空腹4.85±1.215.02±1.325.14±1.455.37±1.65#隨機7.31±2.127.63±2.327.85±2.548.03±2.59#空腹4.93±1.175.11±1.455.33±1.565.84±1.93隨機7.37±2.197.74±2.498.03±2.73*#8.57±3.32*#對照組

2.2 兩組患者高血糖及復發例數與預后

對照組有8例（22.22%）出現繼發性高血糖，而觀察組僅為2例（5.56%），兩組的繼發性高血糖差異具有統計學意義（P＜0.05）。兩組分別有11、14例出現復發，但兩組復發率差異無統計學意義。兩組分別有9、12例患者死亡，但兩組的生存率差異同樣無統計學意義（P＞0.05，表4）。

表4 兩組患者高血糖及復發例數與生存情況（n=36）

2.3 相關性分析

兩組的第4周末空腹及隨機血糖均與感染、緩解率、復發率及總生存率呈相關性（P＜0.05），其中相關性最強為隨機血糖與總生存率（r=0.845，P=0.003），其次為與緩解率（r=0.822，P=0.011，表5）。

3 討論

不同年齡階段的ALL異質性很強，近年來隨著異基因造血干細胞移植的進展、酪氨酸激酶抑制劑靶向治療的出現，兒童ALL的治療得到了較大的改善，但針對中老年人ALL的治療卻進展緩慢，中老年人ALL治療仍是目前醫學上的一個難題[10-14]。此外，由于成人費城染色體陰性（pH-）ALL不具備應用伊馬替尼等分子靶向治療的指征[15-16]，因此中老年人pHALL的治療更加困難。中老年ALL患者整體較低的緩解率、較差的生存狀態與患者的治療模式顯著相關。由于中老年患者年齡大，基礎病變多，各臟器功能逐漸下降，難以耐受強烈的化療，而小劑量的聯合化療不能有效抑制白血病細胞克隆。同時，化療過程中多伴隨嚴重的不良反應，如高血糖（發生率為4%～20%），可進一步導致多種代謝異常（如脂代謝），極大降低臨床療效[17-18]。目前已明確，在成人ALL中，高血糖的發生與早期復發及高死亡率之間存在一定關系，而中老年人若繼發高血糖則預后更為不佳。以往研究顯示，聯合用藥的方式、劑量不同，ALL繼發糖尿病的發病率也不等[19]。自1992年起，美國MD.Anderson腫瘤中心便將Hyper-CVAD方案用于ALL的治療上。其設計原理為：CTX半衰期6 h，大劑量分次給藥，使藥物有效治療濃度持續72 h，盡可能覆蓋腫瘤細胞增殖周期，同時避免耐藥發生[20]。

表5 第4周末血糖水平與預后的相關性分析

Hyper-CVAD方案治療ALL療效雖好，但容易產生嚴重并發癥，對于機體儲備功能較差的中老年患者影響則更大，因此，本研究在Hyper-CVAD方案上進行改良以提高Hyper-CVAD方案在中老年ALL治療上應用的可能性。本研究對接受不同化療方案的ALL患者血糖變化檢測結果顯示，觀察組與對照組的患者均有發生高血糖的例數，可見化療可以誘發ALL患者發生高血糖，這與Dare等[21]的研究結果一致。以往對成人ALL患者的治療并發癥的研究更多地采取了兒童治療方案[22]，而忽視的不同年齡個體的差異性，因此實驗結果往往代表性不足以充分說明年齡在ALL治療繼發高血糖的具體作用。

本研究選擇了對成人ALL患者針對性更強的Hyper-CVAD方案，在探究年齡對治療預后的影響的同時還能對比不同治療措施的優劣，結果也更有說服力。進一步的研究結果發現，應用未改良Hyper-CVAD方案化療的患者（對照組）相比較于應用改良Hyper-CVAD方案（觀察組）的患者更容易繼發高血糖，分別為22.22%、5.56%，且對照組患者出現感染的幾率更高，提示應用改良Hyper-CVAD方案則在一定程度上可有效減少高血糖的發生，從而降低ALL治療后發生感染的風險。已有的采用未改良Hyper-CVAD方案進行治療的研究中，患者均易出現骨髓抑制、嚴重細菌感染等并發癥[23]，而本研究根據國人的體質特點和以往的用藥經驗，對原本的Hyper-CVAD的用藥種類及劑量進行了調整，發現在研究過程中，患者的不良反應多數為胃腸道反應以及輕度肝損害等非血液學方面的反應，體現了本改良方案的耐受性與安全性，這更有利于對患者治療后繼發糖尿病的研究。國內潘慈等[24]以ALL患兒為研究對象，探討化療期間藥物性高血糖發生的概率及高危因素，結果發現，較大年齡的兒童繼發高血糖的概率更高，年齡是引起藥物性高血糖的重要因素。不同于其研究的是，本研究針對中老年患者進行了研究，結果顯示，中老年ALL患者進行治療后易繼發高血糖，且中老年ALL患者血糖濃度高與感染、緩解率、復發率及總生存率等均呈正相關關系，提示血糖濃度升高對ALL生存期有重要影響。本研究中，對照組和觀察組的完全緩解率雖然均低于MD Anderson癌癥中心的91%完全緩解率，但從長期隨訪來看，患者仍能取得較高的無病生存率，臨床療效較好。然而，本研究雖應用了不同的ALL治療方案，且高血糖的發生率也有所差異，但對照組與觀察組的ALL復發率、生存率并無統計學上的差別，與劉蒙等[25]得出的改良Hyper-CVAD方案可有效延長ALL患者生存期并減少復發的結果有所出入，可能與本次研究的樣本量較少、后續患者跟蹤時間較短有關，需要后續進一步的深入研究以便更充分地評估本改良Hyper-CVAD方案的應用價值。

綜上所述，改良Hyper-CVAD方案誘導治療中老年pH陰性ALL繼發高血糖的風險有所降低，具有較好的治療效果，值得臨床推廣。至于改良Hyper-CVAD方案在延長ALL患者的無病生存期上是否更具優勢，進一步的循證研究證實。

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Effect of modified Hyper-CVAD therapy on elderly patients with pH negative acute lymphoblastic leukemia secondary hyperglycemia

YE Huicheng1, LIU Yuhua21Department of Hematology;2Department of the first integrative medicine, Dongguan People's Hospital, Dongguan 523059, China

ObjectiveTo investigate the effect of modified Hyper-CVAD therapy on elderly patients with pH negative acute lymphoblastic leukemia (ALL) secondary hyperglycemia and explore the relation between prognosis and hyperglycemia.MethodsSeventy-two elderly patients (≥55) with pH -negative ALL were enrolled in the study. The patients were randomly divided into 2 groups with 36 patients in each group. Patients in group A were performed with improved Hyper-CVAD therapy. Group B were performed with routine Hyper-CVAD therapy. The clinical features, secondary hyperglycemia and the survival status after chemotherapy were compared between the two groups before and after chemotherapy. The patients were followed up for 3 years.ResultsThe random blood sugar of control group on the third weekend was higher than that of the observation group, and higher than that of the first weekend in control group (P＜0.05). Fasting blood glucose and blood glucose were higher on the fourth weekend in the two groups than that in the first weekend (P＜0.05). The random blood sugar in control group was significantly higher than that in observation group (P＜0.05). There was no significant difference of fasting blood glucose between the two groups (P＜0.05). The proportion of secondary hyperglycemia in control group was 22.22%,which is significantly higher than that of observation group(5.56%). There was no significant difference of recurrence rate and survival rate between the two groups. Fasting and random blood glucose on the fourth week of the two groups were correlated with infection, remission rate, relapse rate and overall survival rate.There were 11 and 14 cases recurred respectively in the two groups, with no significant difference (30.56%vs38.89%,P=0.458). Nine cases and 12 patients died respectively in the two groups, with no significant difference(75.00%vs67.67%,P=0.437).ConclusionThe improved Hyper-CVAD therapy can effectively reduce the risk of secondary hyperglycemia induced by chemotherapy on elderly patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia.

improved Hyper-CVAD; aged patients; pH negative; acute lymphocytic leukemia hyperglycaemia;

2017-05-14

東莞市社會科技計劃一般項目（201750715001294）

葉惠成，主治醫師，E-mail: foshanmyf@126.com

劉玉華，主任醫師，E-mail: foshanmyf@126.com