兒童Gitelman綜合征1例報道并文獻復習

王小軍， 杜東海， 石凱麗

(1山西省兒童醫院內分泌科，太原 030013； 2山西醫科大學兒科醫學系； 3山西省兒童醫院神經內科； *通訊作者，E-mail:kailihappy@126.com)

兒童Gitelman綜合征1例報道并文獻復習

王小軍1， 杜東海2， 石凱麗3*

(1山西省兒童醫院內分泌科，太原 030013；2山西醫科大學兒科醫學系；3山西省兒童醫院神經內科；*通訊作者，E-mail:kailihappy@126.com)

Gitelman綜合征; 低血鉀; 低血鎂; 低尿鈣

低鉀血癥是內分泌科和泌尿科醫生常見的臨床問題，病因有遺傳性和獲得性兩種，常見原因有腹瀉、嘔吐或利尿劑濫用等，而部分可引起低鉀血癥的少見病的診斷較為困難，其中一種易被忽視的疾病就是Gitelman綜合征(Gitelman syndrome，GS)。GS又被稱為家族性低鉀低鎂血癥，是一種常染色體隱性遺傳性腎小管疾病，其特點為低鉀血癥、低鎂血癥、代謝性堿中毒、低尿鈣，血壓正常或偏低[1]。該病自Gitelman等[2]在1966年首次發現以來，逐漸引起了臨床醫生的關注，但由于GS的發病率較低，國內相關報道較少。本文就我院收治的1例診斷為Gitelman綜合征患者的臨床資料進行回顧性分析，為該病的臨床診治提供參考，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患兒，女性，6歲，以“發熱伴咳嗽、嘔吐4 d”為主訴于2016年3月11日入院。入院4 d前患兒出現發熱，最高體溫39 ℃，熱峰3次/d，伴持續性咳痰，痰量少，伴嘔吐，2-3次/d，呈非噴射性，嘔吐物為胃內容物，當地醫院住院期間化驗血鉀波動在1.63-2.51 mmol/L之間，予輸注頭孢孟多酯、靜脈補鉀等治療2 d無好轉，為求進一步診治入住我院。患兒自發病以來，精神可、食欲差，大便質稀，小便外觀正常，無肢體抽搐，無多飲多食多尿史，否認服用利尿劑及其他藥物史。智力運動發育正常，家族中無類似疾病史，父母親均健康，無其他兄弟姐妹。入院查體：體溫37 ℃，血壓117/78 mmHg，甲狀腺不大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心、腹查體無異常，無手足麻木感，Trousseau征及Chvostek征均陰性。

1.2 診療經過

2 討論

由于GS與Bartter綜合征(Bartter syndrome，BS)二者的臨床表現及實驗室檢查均相似，故以往將GS歸為Bartter綜合征的一個特殊類型，隨著研究的深入，發現GS與BS的基因突變位點不同，是一種新的疾病。GS的病因主要是編碼噻嗪類利尿劑敏感的Na+/Cl-共同轉運體(NCCT)的SLC12A3基因發生突變。導致BS的突變基因包括SLC12A1、KCNJl、CLCNKB、BSND、CASR等5種[2]。BS在任意年齡段均可發病，但以5歲前兒童多見；GS則多在成年或青春期發病，兒童患者少見[3]。白種人中GS的發病率為1/40 000[4]，且雜合子攜帶率約為1%[5]。日本人群中的發病率高達10.3/10 000[6]。

2.1 病理生理

2.1.1 電解質和代謝紊亂 NCCT的主要功能是介導腎臟遠曲小管Na+和Cl-的重吸收，該轉運體共由12個跨膜結構域組成，且氨基端和羧基端均位于細胞內。位于16號染色體長臂上的SLC12A3基因突變導致其編碼的NCCT結構和/或功能異常，造成遠曲小管中Na+和Cl-的重吸收障礙，引起Na+和Cl-丟失、血容量減少，導致血壓下降，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮(RASS)系統，血漿腎素活性和醛固酮水平升高，作用于Na+/K+、Na+/H+通道促進Na+的重吸收、K+和H+的分泌，引起低血鉀和代謝性堿中毒[7]。通過腸道吸收的Mg2+經腎小球濾過，在近端小管可重吸收10%，在髓袢升支經細胞旁途徑通過被動擴散可重吸收50%-70%。血Mg2+下降可能與醛固酮作用有關，因管腔側Na+重吸收增加形成了管腔側負電位，并通過Mg2+/Na+交換的增多而增加尿Mg2+的量，造成血Mg2+降低[7]。雖然Ca2+也經腎小球濾過，但其轉運途徑與Mg2+不同；Ca2+在近端小管和髓袢升支處的被動重吸收主要由Na+/Cl-轉運介導的跨膜梯度和細胞旁路途徑介導，而Ca2+只在甲狀旁腺激素和維生素D的作用下通過遠曲小管進行主動轉運。因Na+/Cl-聯合轉運功能的異常會使細胞內Cl-的超極化作用減弱，Ca2+回吸收增加，引起尿Ca2+減少[8]。本研究中患兒進食正常后仍有低血鉀、低血鎂，腎素活性增高，低尿鈣等表現，考慮與上述作用機制有關。

2.1.2 腎活檢 GS在腎臟最主要的病理改變是腎小球旁器增生，其原因為腎小球旁器在腎素的作用下，入球小動脈的平滑肌細胞轉化為腎素分泌細胞而引起。但Shaer等[9]發現活檢結果并不一致，且許多病理改變非GS所特有，故認為腎活檢對GS診斷的參考價值有限。腎小球旁器的增生也可出現在慢性低血容量伴低鉀血癥的患者中，如長期應用催吐藥和緩瀉劑、家族性氯瀉、利-范二氏綜合征、BS等情況。而腎臟病理活檢未見到腎小球旁器增生也不能排除GS[10]。而BS的腎活檢也存在腎小球旁器肥大，故腎活檢不能作為鑒別GS與BS的手段。

2.1.3 基因篩查 對GS的明確診斷有賴于基因檢測。GS是一種常染色體隱性遺傳性疾病，目前發現的SLC12A3基因突變超過250種。突變類型包括無義突變、錯義突變、移碼突變、缺失、插入和剪切位點突變等，中國人SLC12A3基因突變類型以T60M為主[3]。Lee等[11]報道部分GS患者同時存在SLC12A3基因和CLCNKB基因的突變，Enríquez等[12]報道了1例由CLCNKB基因p.A204T突變引起的GS，故當GS患者沒有檢測出SLC12A3基因突變時，應該進一步對其進行CLCNKB基因的檢測。基因型或SLC12A3基因的突變數目不能預測疾病的嚴重程度或對治療的反應[11]。

2.2 臨床特點

GS與BS均存在低血鉀、代謝性堿中毒、高腎素、高醛固酮血癥和血壓正常等特點。GS最突出的實驗室檢查為低鎂血癥和低尿鈣[7]；而BS則無低鎂血癥，且尿鈣可正常或升高，故該兩項指標可作為二者臨床鑒別的主要依據。GS也常伴有輕至中度的低磷血癥[13]。也有GS出現嚴重低磷血癥和嚴重低鈉血癥的報道[14，15]。低血鉀會引起乏力、心律失常、便秘、多尿和夜尿增多等。低鉀引起的細胞內復極化改變是導致乏力的主要原因。長期低鉀可引起腎小管上皮細胞的破壞及間質纖維化，從而出現多尿及夜尿增多等。但多數患者6歲前臨床癥狀不典型，一般癥狀有肌無力、肢體麻木、手足搐搦等，還可伴有腹痛、嘔吐、發熱等。部分患者也可出現軟骨鈣質沉積，致使受累關節腫脹疼痛，多認為與低血鎂有關。本患兒以發熱、咳嗽、嘔吐起病，考慮感染使電解質紊亂及酸堿水平失衡，進而使嘔吐加劇，且患兒無肌肉癥狀，提示兒童患者癥狀可不典型，需及時監測相關檢驗指標。患兒病情好轉后，雖然其家屬拒絕進一步行腎活檢及基因檢測，但根據其低血鉀、低血鎂、腎素活性增高、低尿鈣，且血鈣及血壓正常等特點，仍臨床診斷GS。

2.3 治療及預后

因GS病情較BS輕，故預后相對較好。目前GS尚無法完全治愈，只能通過補鉀、補鎂對癥治療以緩解臨床癥狀，聯合使用腎素抑制劑可維持電解質平衡，且無不良反應[16]。而聯用保鉀利尿劑雷米普利或安體舒通也可穩定維持血鉀、血鎂的水平[17]。目前關于GS患者的隨訪報道較少。Tseng等[18]對117例存在SLC12A3基因突變的GS患者給予補鉀、補鎂治療，并進行了長期隨訪，在不服用中藥或腎毒性藥物的情況下，7例男性在平均隨訪12年時出現了慢性腎衰；4例男性和1例女性在平均隨訪11個月時發現了糖尿病；以上并發癥與普通人群相比，發病時間提前且發病率較高。本患兒隨訪7個月，血鉀上升至正常水平，且未再出現類似癥狀，其長期預后仍有待于跟蹤隨訪。

綜上，對于臨床上遇見的低鉀血癥患者，尤其是癥狀不典型的兒童患者，要詳細詢問病史，同時也需要詳詢家族史，完善相關檢查，降低漏診及誤診率，早期診斷，合理治療，以期改善患者預后。

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王小軍，男，1972-06生，主治醫師，E-mail：wxj53488@163.com

2016-11-14

R591.1

B

1007-6611(2017)02-0196-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.02.024