銀丹心腦通軟膠囊輔助治療急性腦梗死隨機對照試驗的Meta分析

董慧芳, 張靜茹, 張美妮

(1山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院神經(jīng)內科，太原 030001； 2山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院神經(jīng)內科； *通訊作者,E-mail：meinizhang611@hotmail.com)

銀丹心腦通軟膠囊輔助治療急性腦梗死隨機對照試驗的Meta分析

董慧芳1, 張靜茹1, 張美妮2*

(1山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院神經(jīng)內科，太原 030001；2山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院神經(jīng)內科；*通訊作者,E-mail：meinizhang611@hotmail.com)

目的 評價銀丹心腦通軟膠囊在輔助治療急性腦梗死患者中的療效和安全性。 方法 計算機檢索Cochrane圖書館、Ovid、Pubmed、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中關于銀丹心腦通軟膠囊輔助治療急性腦梗死的隨機對照試驗(RCT)，各數(shù)據(jù)庫檢索時間為從2002年1月到2016年5月，由2名研究者根據(jù)納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結果 共納入文獻17篇，1 494例患者，其中治療組729例，對照組665例。Meta分析結果顯示，銀丹心腦通軟膠囊輔助治療急性腦梗死的總有效率高于常規(guī)治療組[OR=3.23，95%CI(2.22，4.69)，P<0.000 01]；神經(jīng)功能缺損程度的美國國立衛(wèi)生研究所腦卒中評分量表(NIHSS)評分值減少優(yōu)于常規(guī)治療組[ MD=-1.73，95%CI(-2.53，-0.92)，P<0.000 1]；Barthel指數(shù)評分高于常規(guī)治療組[MD=7.93，95%CI(4.32，11.54)，P<0.000 1]；低密度脂蛋白低于常規(guī)治療組[MD=-0.59，95%CI(-0.34，-0.22)，P<0.000 01]；纖維蛋白原低于常規(guī)治療組[MD=-0.92，95%CI(-1.40，-0.45)，P=0.00 01]；不良反應發(fā)生率亦低于常規(guī)治療組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.63,95%CI(0.24，1.64)，P=0.34]。 結論 銀丹心腦通軟膠囊輔助治療急性腦梗死臨床療效、安全性較好，同時能降低血黏稠度、血脂，但尚需更多設計嚴謹?shù)母哔|量隨機對照試驗加以驗證。

急性腦梗死； 銀丹心腦通軟膠囊； Meta分析

急性腦梗死具有發(fā)病緊急、致殘率、死亡率高等特點[1]。約50%的幸存者遺留明顯殘疾，10%需長期住院護理。腦梗死對家庭和社會造成極大負擔[2]。目前，腦梗死主要采取溶栓、抗血小板聚集、抗凝、調制穩(wěn)斑、降纖等治療方法。銀丹心腦通軟膠囊主要成分是銀杏葉、丹參、燈盞細辛、三七、山楂、絞股藍、大蒜、天然冰片。具有明顯抑制血小板聚集；明顯的降血脂作用和防止動脈粥樣硬化；改善腦血流量，增加腦供氧；降低血液黏稠度，保持血流通暢。由于臨床對于銀丹心腦通軟膠囊的研究較少，其臨床效果、應用的安全性還未得到理論證實。因此，對于銀丹心腦通軟膠囊的研究和評價是十分必要的。本研究擬采用循證醫(yī)學的方法對該藥的有效性及安全性進行探討。

1 資料和方法

1.1 資料來源

資料檢索從PubMed、Ovid、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中檢索，檢索時限為2002—2016。英文檢索詞“Yindan Xinnaotong Soft Capsule”、“acute cerebral infarction”、“stroke”，中文檢索關鍵詞“銀丹心腦通軟膠囊”“腦梗死”“缺血性腦卒中”、“中風”“缺血性腦血管病”“腦梗塞”。

1.2 納入標準

①隨機對照研究；②設計兩組，治療組為銀丹心腦通軟膠囊；③均為急性腦卒中，發(fā)病72 h以內； ④兩組均給予常規(guī)治療與護理；⑤均符合腦梗死診斷標準，經(jīng)腦CT或MRI確診為急性腦梗死；⑥統(tǒng)計方法科學、完整；⑦結局指標為臨床療效、NIHSS評分、Barthel指數(shù)、血流變、血脂。

1.3 排除標準

①出血性腦卒中，腦梗伴腦出血轉化；②非目標藥物試驗；③重復發(fā)表的文獻；④資料無法提取的文獻；⑤文獻數(shù)據(jù)不全或實驗設計不嚴謹?shù)难芯俊?/p>

1.4 文獻篩選、質量評價與資料提取

根據(jù)檢索策略檢索出相關文獻，并通過各種途徑收集到文獻全文。然后詳查每1篇出自同一個試驗但由不同出版機構發(fā)表的試驗報告，剔除重復報道。2名互相獨立的研究人員根據(jù)納入標準對初篩所得試驗的標題、摘要和全文進行獨立閱讀、評估和篩選，并把不符合條件的研究剔除，且在“排除研究原因”欄陳述理由。而后交叉核對，意見不一致時通過討論或征求第三方意見解決。文獻質量評價根據(jù)Jadad評分量表評估,1-3分視為低質量，4-7分視為高質量。按預先設計的表格進行數(shù)據(jù)提取，內容包括第一作者、發(fā)表年份、治療方法、樣本容量、療程、結局指標及Jadad評分。

1.5 臨床干預措施

17個試驗給予改善循環(huán)保護腦細胞、抗血小板、調脂治療等腦梗死的西藥常規(guī)治療及必要時給予脫水降顱壓、降壓、降糖等治療。改善循環(huán)保護腦細胞藥物主要包括復方丹參注射液、依達拉奉、疏血通、鹽酸川芎嗪、胞二磷膽堿鈉、腦蛋白水解物等；抗血小板藥物為阿司匹林腸溶片；調脂藥物為阿托伐他汀鈣片。部分研究中對照組在西藥常規(guī)治療基礎上給予安慰劑治療，或在西藥常規(guī)治療基礎上加用步長腦心通膠囊或心腦疏通膠囊。實驗組患者在進行上述基礎治療的基礎上加用銀丹心腦通軟膠囊治療。

1.6 療效判斷指標

臨床療效：療程結束后參照1995年全國第四屆腦血管病學術會議通過的評分標準判定療效[3]，基本痊愈：功能缺損評分減少91%-100%，病殘程度0級；顯著進步：功能缺損評分減少46%-90%，病殘程度1-3級；進步：功能缺損評分減少18%-45%；無變化：功能缺損評分減少或增加在17%以內；惡化：功能缺損評分增加18%以上。

其他療效指標包括纖維蛋白原，血脂，NIHSS評分，Bartuel指數(shù)。安全指標：不良反應。

1.7 統(tǒng)計學分析

應用RevMan 5．3軟件進行數(shù)據(jù)Meta檢驗。連續(xù)性數(shù)據(jù)統(tǒng)計結果用加權均數(shù)差表示；二分類變量則用比值比(OR)表示。 文獻間異質性檢驗用χ2檢驗；無異質性則采用固定效應模型；有異質性則選用隨機效應模型；若異質性明顯只能進行定性描述(定性系統(tǒng)評價)；潛在的發(fā)表偏倚引用漏斗圖分析；若異質性源于低質量研究，則進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢出結果

根據(jù)擬定的檢索策略得到672篇原始文獻，其中中文文獻665篇，英文文獻7篇，剔除重復發(fā)表文獻327篇，閱讀題目和摘要后排除272，閱讀全文后排除55篇，納入18篇隨機對照試驗，其中1篇結局指標不一致，最終納入17篇RCT(共1 494名研究對象)。

2.2 研究特征及文獻質量

納入17篇文獻[4-20]，共1 494例患者，干預措施為銀丹心腦通軟膠囊；12篇文獻納入了總有效率[4-8,10,11,13,15,17,19,20]，其中4篇報道了NIHSS評分[6,12,14,16]，5篇報道了Barthel指數(shù)[9,12,14,18,19]，4篇報道了血液流變學中的纖維蛋白原變化[4,5,10,19]，5篇報道了血脂變化[4,7,8,13,19]，3篇報道了研究中是否有不良反應[5,8,11]。17篇文獻均提及“隨機”，3篇提及了具體隨機方法[17,18,20]，3篇實施盲法[11,17,20]，17篇均未提及分配隱藏。12個試驗Jadad評分為1分，2篇為2分[8,18]，3篇為3分[11,17,20]，2篇有退出或失訪[8,14]，其中1篇指出具體原因[8]。文獻總體質量較差(見表1)。

表1 納入文獻的基本特征和質量評價

Table 1 Characteristics and quality evaluation of included study

作者年份樣本(T/C)治療組對照組療程指標Jadad評分徐曉筑等[4]2011124(62/62)銀丹4粒、Tid+常規(guī)心腦舒通膠囊3粒、Tid+常規(guī)28d①②③1分王乃鋒[5]201664(32/32)銀丹4粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療14d①②1分盧志剛等[6]201264(32/32)銀丹3粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療14d①④1分吳立明[7]2012120(80/40)銀丹4粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療28d①③1分康健捷[8]201190(45/45)銀丹4粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療12周①③2分唐從峰等[9]2011100(70/30)銀丹4粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療30d⑤1分楊淑娟[10]2008120(60/60)銀丹4粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療14d①②1分段卉娣等[11]201380(40/40)銀丹4粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療14d①3分潘燕[12]201280(40/40)銀丹4粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療14d④⑤1分肖展翅等[13]201160(32/28)銀丹4粒、Tid+常規(guī)步長腦心通4粒、Tid+常規(guī)28d①③1分衛(wèi)國等[14]201380(40/40)銀丹4粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療30d④⑤1分張軍亞[15]2014130(65/65)銀丹4粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療28d①1分由成金[16]201282(41/41)銀丹4粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療28d④1分楊潔[17]201280(40/40)銀丹4粒、Tid+常規(guī)安慰劑4粒、Tid+常規(guī)20d①3分趙永厚等[18]2006120(90/30)銀丹4粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療30d⑤2分尹照萍[19]201160(40/20)銀丹4粒、Tid+常規(guī)常規(guī)治療60d①②③⑤1分程愛旭等[20]200840(20/20)銀丹3粒、Tid+常規(guī)安慰劑3粒、Tid+常規(guī)20d①3分

T/C指治療組/對照組;指標:①臨床療效,②纖維蛋白原,③血脂,④NIHSS評分,⑤Barthel指數(shù)

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 有12個研究報道治療有效率。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質性，故采用固定效應模型進行分析，見圖1。Meta分析結果顯示，銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.23，95%CI(2.22，4.69)，P<0.000 01]。

圖1 治療組與對照組總有效率比較Figure 1 Comparison of total effective rate between treatment group and control group

2.3.2 神經(jīng)功能缺損NIHSS評分 有4項研究報道NIHSS評分。異質性檢驗結果顯示，各研究間有統(tǒng)計學異質性，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損NIHSS評分優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.73，95%CI(-2.53，-0.92)，P<0.000 1，見圖2]。

2.3.3 Barthel指數(shù)評分 有5項研究報道Barthel指數(shù)。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質性，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死組Barthel指數(shù)分值高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=7.93，95%CI(4.32，11.54)，P<0.000 1，見圖3]。

圖2 治療組與對照組NIHSS評分比較Figure 2 Comparison of NIHSS score between treatment group and control group

圖3 治療組與對照組Barthel指數(shù)比較Figure 3 Comparison of Barthel index between treatment group and control group

2.3.4 纖維蛋白原比較 有4項研究報道纖維蛋白原。異質性檢驗顯示各研究間有統(tǒng)計學異質性(Chi=23.48，P<0.000 1，I2=87%)，故采用隨機效應模型進行分析。合并效應量及95%可信區(qū)間示差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.92，95%CI(-1.40，-0.45)，P=0.000 1]。因此，銀丹心腦通軟膠囊+常規(guī)治療可降低急性腦梗死患者的纖維蛋白原。

2.3.5 血脂比較 有5項研究報道血脂。異質性檢驗結果顯示，各研究間有統(tǒng)計學異質性，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死的總膽固醇[MD=-0.88，95%CI(-1.54，-0.22)，P=0.009]、甘油三酯[MD=-0.62，95%CI(-1.07，0.18)，P=0.006]、低密度脂蛋白[MD=-0.59，95%CI(-0.74，-0.44)，P<0.000 01]低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義。高密度脂蛋白與常規(guī)治療組差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.09，95%CI(-0.35，0.53)，P=0.68，見圖4]。

2.3.6 不良反應發(fā)生率 有3項研究報道不良反應。異質性檢驗結果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質性，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死的不良反應發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.63,95%CI(0.24，1.64)，P=0.34，見圖5]。

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚分析

采用對所有納入實驗的文獻進行逐一剔除的方式進行敏感性分析，依次得出新的合并效應量值均未發(fā)生明顯的變化，提示納入分析研究的單篇文獻對合并效應量影響較小，研究所得結果穩(wěn)定。對總有效率的研究進行了漏斗圖分析，結果顯示不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖6。

3 討論

納入的17篇隨機對照研究質量普遍較低，主要表現(xiàn)在：①納入文獻的樣本量較少，缺乏大型的隨機對照研究；②所有文獻均采用隨機分組的原則，絕大多數(shù)未交代具體分組方法，是否隨機分配隱藏也無表述;③由于試驗大多數(shù)未描述是否盲法，可能導致試驗結果產(chǎn)生主觀的偏倚；④各研究中藥品用量不完全一致，也可能使數(shù)據(jù)存在偏倚。

銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合常規(guī)治療急性腦梗死患者的療效優(yōu)于常規(guī)治療，且不良反應少而輕微[3-19]。本研究結果顯示，銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死的總有效率、神經(jīng)功能缺損程度NIHSS評分、Barthel指數(shù)、低密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯、纖維蛋白原優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。藥品不良反應發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。

圖4 治療組與對照組血脂比較Figure 4 Comparison of blood lipid between treatment group and control group

圖5 治療組與對照組不良反應比較Figure 5 Comparison of adverse reactions between treatment group and control group

本研究結果提示，治療組及對照組均未發(fā)生嚴重不良反應。研究中治療組中有1例出現(xiàn)輕微消化道癥狀，6例出現(xiàn)腹脹、惡心，均可耐受。但血常規(guī)、肝腎功能3項等實驗室檢查指標在使用前后均無明顯變化。這些不良反應輕微，經(jīng)對癥治療均可得到有效緩解，表明銀丹心腦通軟膠囊在治療急性腦梗死方面安全性良好。

圖6 銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死總有效率漏斗圖Figure 6 Funnel figure of total effective of Yindan Xinnaotong soft capsule in treatment of acute cerebral infarction

近年來，多項研究肯定了銀丹心腦通軟膠囊在急性腦梗死方面的治療作用，本Meta分析結果也證實了銀丹心腦通軟膠囊在急性腦梗死方面的臨床療效。但本研究由于選取的文獻質量普遍不高，納入研究樣本量較小，治療時間較短，各研究中藥品用量不完全一致等不足，致使本Meta分析在研究設計、實施方面存在缺陷，偏倚風險較高，可能影響研究結果的真實性和可靠性。尚需進行多中心、大樣本、隨機、雙盲的對照研究，進一步評價銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死的有效性與安全性。

[1] 張慧.急性腦血管病誘發(fā)全身炎癥反應綜合征致多器官功能障礙綜合征的臨床研究[D].濟南：山東大學，2005.

[2] 王德任，劉鳴，吳波,等．丁苯酞治療急性缺血性卒中隨機對照試驗的系統(tǒng)評價[J]．中國循證醫(yī)學雜志，2010,10(2)：189-195．

[3] 中華醫(yī)學會神經(jīng)科學會第四屆全國腦血管病學術會議．腦梗死的診斷標準及評分標準[J]．中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6):378-381.

[4] 徐曉筑，周小玲.銀丹心腦通膠囊輔助治療急性腦梗死62例效果觀察[J].山東醫(yī)藥,2011,51(27):45-46.

[5] 王乃鋒.銀丹心腦通聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的臨床療效[J].醫(yī)學理論與實踐,2016,29(2):184-186.

[6] 盧志剛,陳斌,呂志華.銀丹心腦通軟膠囊對急性腦梗死患者MCP-1、IL-1β及VEGF的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2012,10(11):1336-1337.

[7] 吳立明.銀丹心腦通軟膠囊對腦梗死血液流變學的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2012,10(10):1187-1188.

[8] 康健捷.銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療動脈粥樣硬化性腦梗死45例[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2011,9(8):948-949.

[9] 唐從峰，陳斌，魏郢.銀丹心腦通軟膠囊聯(lián)合拜阿司匹林治療急性缺血性卒中的臨床療效觀察[J].心血管病防治知識(學術版),2011，2(2):8-9.

[10] 楊淑娟.銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死60例觀察[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2008,6(11):1379-1380.

[11] 段卉娣,邱雅惠,常寶印,等.銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死的療效分析[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2013,11(11):1287-1288.

[12] 潘燕.銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死的療效觀察[J].臨床醫(yī)藥實踐,2012,21(1):12-13.

[13] 肖展翅，王洲羿，歐霞.銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死的臨床研察[J].中風與神經(jīng)疾病雜志,2011,28(11):1037-1038.

[14] 衛(wèi)國,阮波群.銀丹心腦通軟膠囊治療急性腦梗死患者80例[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2013,11(3):326-327.

[15] 張軍亞.銀丹心腦通軟膠囊治療急性缺血性腦卒中65例療效分析[J].中國現(xiàn)代藥物應用,2014,8(12):124-125.

[16] 由成金.銀丹心腦通軟膠囊治療急性缺血性腦卒中的療效觀察[J].卒中與神經(jīng)疾病,2012,19(2):118-119.

[17] 楊潔.銀丹心腦通軟膠囊治療急性缺血性腦卒中臨床觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學專業(yè)),2012,14(9):231.

[18] 趙永厚,顧喜喜,許得盛.銀丹心腦通軟膠囊治療急性缺血性卒中臨床研究[J].上海中醫(yī)藥雜志,2006,40(09):18-19.

[19] 尹照萍.銀丹心腦通軟膠囊治療腦血栓40例[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育,2011,9(11):41-42.

[20] 程愛旭，代景惠.銀丹心腦通軟膠囊治療中度急性缺血性腦卒中臨床研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志,2008,17(5):681-682.

Meta analysis of the randomized controlled trials on Yindan Xinnaotong soft capsule in adjunctive treatment of acute cerebral infarction

DONG Huifang1，ZHANG Jingru1， ZHANG Meini2*

(1DepartmentofNeurology，F(xiàn)irstClinicalMedicalCollege,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001，China；2DepartmentofNeurology，F(xiàn)irstHospitalofShanxiMedicalUniversity;*Correspondingauthor，E-mail：meinizhang611@hotmail.com)

ObjectiveTo evaluate the effectiveness and safety of Yindan Xinnaotong soft capsule for acute cerebral infarction by systematic review.MethodsRandomized controlled trials(RCT) on Yindan Xinnaotong soft capsule in treatment of acute cerebral infarction were retrieved from electronic databases including Cochrane Database，Ovid，Pubmed，Chinese Biomedical Database，CNKI，VIP，Wanfang Database. For each database retrieval time from January 2002 to May 2016，two reviewers independently sereened the eligible studies with confirmation of cross-check. Different opinions were consulted by the third party. Meta analysis was done by Revman 5.3.ResultsSeventeen original studies met the inclusion criteria，including 1 494 patients. There were 729 patients in treatment group and 665 patients in control group. Meta analysis showed that the total effective rate of Yindan Xinnaotong soft capsule in adjunctive treatment of acute cerebral infarction was higher than that of conventional treatment [OR=3.23，95%CI(2.22，4.69)，P<0.000 01].National institute of health stroke scale(NIHSS) score decrease was more than that of conventional treatment[MD=-1.73，95%CI(-2.53，-0.92)，P<0.000 1],Barthel index(BI) score was higher[MD=7.93，95%CI(4.32，11.54)，P<0.000 1],while low density lipoprotein[MD=-0.59，95%CI(-0.34，-0.22)，P<0.000 01]and fibrinogen[MD=-0.92，95%CI(-1.40，-0.45) were lower，P=0.000 1].Incidence of adverse reactions was lower than in conventional treatment group, but there was no significant statistical difference between two groups[OR=0.63,95%CI(0.24，1.64)，P=0.34].ConclusionYindan Xinnaotong soft capsule in adjunctive treatment of acute cerebral infarction could achieve a better result in clinical curative effect and security. At the same time it can reduce the blood viscosity and blood lipid, but it still needs more rigorous design, high quality randomized controlled trial to verify.

acute cerebral infarction； Yindan Xinnaotong soft capsule； Meta analysis

董慧芳，女，1988-10生，在讀碩士，E-mail：975822304@qq.com

2016-11-10

R743

A

1007-6611(2017)02-0161-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.02.015