進(jìn)展性前列腺癌中mPGES-1及雄激素受體的表達(dá)及其意義

仲 冰， 馬千云

(1南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院泌尿外科，淮安 223300； 2南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院消化內(nèi)科； *通訊作者,E-mail：694689609@qq.com)

進(jìn)展性前列腺癌中mPGES-1及雄激素受體的表達(dá)及其意義

仲 冰1， 馬千云2*

(1南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院泌尿外科，淮安 223300；2南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院消化內(nèi)科；*通訊作者,E-mail：694689609@qq.com)

目的 研究微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)在進(jìn)展性前列腺癌中的表達(dá)特征及其與雄激素的相關(guān)性，探討mPGES-1高表達(dá)在進(jìn)展前列腺癌中可能的臨床意義。 方法 采用免疫組織化學(xué)法檢測50例前列腺癌組織標(biāo)本中mPGES-1和雄激素受體(androgen receptor, AR)蛋白表達(dá)水平；進(jìn)行DU-145細(xì)胞培養(yǎng)，分別采用不同濃度(0，0.1，1 nmol/L)Testosterone對DU-145細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，Western blot技術(shù)檢測雄激素干預(yù)后的DU-145細(xì)胞中mPGES-1蛋白表達(dá)水平。 結(jié)果 50例前列腺癌標(biāo)本中，mPGES-1陽性表達(dá)36例，陰性表達(dá)14例，陽性表達(dá)率為72%，AR陽性表達(dá)50例。mPGES-1和AR在前列腺癌中的表達(dá)與TNM分期、Gleason評分及骨轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05)，與血清PSA值無關(guān)(P>0.05)，mPGES-1與AR在前列腺癌組織中表達(dá)無相關(guān)性(r=0.105,P=0.466)；經(jīng)不同濃度(0，0.1，1 nmol/L)Testosterone干預(yù)24 h后，DU-145細(xì)胞中的mPGES-1蛋白表達(dá)量顯著上調(diào)(P<0.05)。 結(jié)論 雄激素對mPGES-1表達(dá)可能具有上調(diào)作用，mPGES-1及AR的表達(dá)強(qiáng)度與前列腺癌的分期及骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。mPGES-1的高表達(dá)提示前列腺預(yù)后差及可能存在骨轉(zhuǎn)移。

前列腺癌； 膜結(jié)合型前列腺素E2合酶-1； 雄激素

前列腺癌(prostate cancer，Pca)是常見男性惡性腫瘤，在歐美地區(qū)的發(fā)病率僅次于肺癌，在我國其發(fā)病率和死亡率亦呈逐年升高，嚴(yán)重危害了男性健康。臨床上20%的前列腺癌患者為臨床進(jìn)展性前列腺癌，侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)，很快進(jìn)入晚期階段，晚期患者多伴有排尿梗阻癥狀、骨轉(zhuǎn)移。臨床研究發(fā)現(xiàn)，骨骼是前列腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較常見的器官，但在早期前列腺癌常無明顯的臨床癥狀，確診時(shí)常已進(jìn)展為中、晚期，失去了最佳治療時(shí)機(jī)。且目前診斷為晚期前列腺癌的患者，臨床通常采取雄激素剝奪療法，然而很多學(xué)者對此內(nèi)分泌去勢治療提出質(zhì)疑，認(rèn)為此法會加速前列腺癌的進(jìn)展，因此需要進(jìn)一步探索前列腺癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，尋找有效的靶點(diǎn)。體內(nèi)、外研究表明，多種腫瘤細(xì)胞中前列腺素類物質(zhì)尤其是前列腺素E2(prostaglandin E2)合成增加，而PGE2具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移，以及抑制腫瘤細(xì)胞凋亡和宿主免疫功能的能力[1]。前列腺素E2合酶(prostaglandin E2 synthase，PGES)是PGE2生物合成過程中位于COX-2下游的一種末端限速酶，可催化COX-2的產(chǎn)物PGH2轉(zhuǎn)化成PGE2，它有三種類型，即胞質(zhì)型前列腺素E2合酶(cytosolic PGE2 synthase，cPGES)、膜結(jié)合型前列腺素E2合酶1，2(microsomal prostaglandin E synthase1,2,mPGES1,2)。其中mPGES-1為一種誘導(dǎo)酶，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，被證實(shí)在多種不同類型的腫瘤中均呈現(xiàn)高表達(dá)，可對腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡等發(fā)揮重要的調(diào)控作用[2]。其在前列腺癌中的研究亦逐漸引起了人們的關(guān)注，本研究擬收集不同時(shí)期的前列腺癌患者的臨床資料及病理資料，采用免疫組化方法研究mPGES-1及AR在前列腺癌組織中的表達(dá)特征及相互關(guān)系，并進(jìn)行DU-145細(xì)胞培養(yǎng)，采用不同濃度睪酮(testosterone)干預(yù)DU-145，Western blot技術(shù)檢測干預(yù)后mPGES-1蛋白表達(dá)水平，觀察雄激素對mPGES-1的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院2010-01～2014-12間住院治療的50例前列腺癌組織標(biāo)本，年齡54-88歲，平均72.7歲。

病理組織來源經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢術(shù)14例、經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)24例、前列腺癌根治術(shù)12例，病理均為前列腺癌，術(shù)前均未行放化療及內(nèi)分泌治療，結(jié)合經(jīng)直腸超聲檢查、CT、核磁共振和同位素全身骨顯像掃描確定臨床分期，其中，TNM分期(ACJJ,2002)Ⅰ、Ⅱ期18例，Ⅲ、Ⅳ期32例;骨轉(zhuǎn)移25例，未骨轉(zhuǎn)移25例；術(shù)后病理Gleason評分≤7分17例，Gleason評分>7分33例；血清PSA>20 ng/ml 32例，PSA≤20 ng/ml 18例。根據(jù)血PSA、Gleason評分和臨床分期將前列腺癌分為低中、高危二類，以指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后。中低危：PSA≤20 ng/ml，Gleason評分≤7，臨床分期T2b；高危：血清PSA>20 ng/ml，Gleason評分>7，臨床分期≥T2C。

組織標(biāo)本經(jīng)包埋后，切片，HE染色，由兩位病理科醫(yī)師閱片診斷。細(xì)胞株：DU-145人雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞。

1.2 主要試劑

兔抗-雄激素抗體(丹麥Dako公司)、兔抗-mPGES-1抗體(Cayman公司,產(chǎn)品號:160140,)、Testosterone(Sigma公司,產(chǎn)品號:T1500,MW:288.42,CAS號: 58-22-0)、兔抗-β-actin:內(nèi)參(Bioworld公司, 產(chǎn)品號: AP0060)

1.3 免疫組織化學(xué)檢測mPGES-1及AR的表達(dá)

常規(guī)玻片脫蠟；水化；抗原修復(fù)：加入800-1 500 ml檸檬酸鈉緩沖液(pH6.0±0.1)于壓力鍋中，電爐加熱至沸騰。脫蠟水化后的組織切片放入已沸騰的緩沖液中加熱至噴氣，從噴氣開始記時(shí)，1.5 min后壓力鍋離開熱源，自然冷卻至室溫；阻斷：每張切片加1滴過氧化氫阻斷溶液，室溫下孵育10 min；封閉：每張切片加1滴正常非免疫羊血清，室溫下孵育10 min，甩去血清，每張切片加l滴一抗，在37 ℃恒溫箱內(nèi)孵育2 h，每張切片加l滴二抗，室溫下孵育10 min，每張切片加1滴鏈霉菌抗生物素-過氧化物酶溶液，室溫下孵育10 min；DAB溶液染色5 min；蘇木素復(fù)染；脫水：75%，85%，95%，100%酒精脫水各3 min；透明：二甲苯透明2次，每次3 min；中性樹膠封片。

1.4 Western blot檢測mPGES-1的表達(dá)

蛋白提?。喝?shù)期生長的DU-145細(xì)胞，調(diào)整細(xì)胞密度為7×104/ml，分三組：無血清培養(yǎng)組(serum-free medium，SF)、0.1 nmol/L組、1 nmol/L組。培養(yǎng)24 h后，收集細(xì)胞，將蛋白樣品與上樣緩沖液混合，100 ℃加熱5 min，離心5 min，取上清加樣后進(jìn)行蛋白電泳；免疫印跡，電泳：10%SDS-PAGE電泳，電泳條件為初始電壓40 mV(30 min)，待樣品進(jìn)入分離膠后，電壓增至80 mV，直至電泳結(jié)束。轉(zhuǎn)膜：用硝酸纖維素膜進(jìn)行轉(zhuǎn)膜，按恒流200 mA通電，電轉(zhuǎn)移30 min；封閉：膜與封閉液孵育，孵2 h；免疫雜交：Blot緩沖液洗膜10 min×3次，加mPGES-1一抗，搖床搖蕩孵育1 h(4 ℃，過夜)。棄液體，Blot緩沖液洗膜10 min×3次，加二抗，室溫下?lián)u蕩孵育2 h；ECL發(fā)光及顯影：棄液體，Blot緩沖液洗膜10 min×3次，加發(fā)光底物ECL，顯色3 min，于暗房內(nèi)壓片，顯影。

1.5 結(jié)果判定

使用LOGENE-1醫(yī)用高清晰圖像處理系統(tǒng)軟件進(jìn)行分析mPGES-1定位在細(xì)胞核，凡細(xì)胞核中出現(xiàn)明顯的棕黃色顆粒者為陽性細(xì)胞。在每個(gè)標(biāo)本上、下、左、右、中各隨機(jī)選取一個(gè)400倍視野，觀察、計(jì)算陽性細(xì)胞數(shù)，計(jì)算總細(xì)胞數(shù)不少于1 000個(gè)。倒置顯微鏡下計(jì)數(shù)不少于1 000個(gè)細(xì)胞中mPGES-1比例，采用雙評分半定量積分法進(jìn)行評分(見表1)：A表示靶細(xì)胞陽性表達(dá)率，B表示靶細(xì)胞表達(dá)強(qiáng)度，每個(gè)視野的染色得分為靶細(xì)胞陽性表達(dá)率A與表達(dá)強(qiáng)度B得分的和，即為積分光密度(integral optical density，IOD)。將兩種評價(jià)結(jié)果數(shù)值相加，綜合結(jié)果判定：-(0或1分)，+(2分)，++(3分或4分)和+++(5分)。AR的實(shí)驗(yàn)方法同上。采用凝膠圖像處理系統(tǒng)對膠片圖像進(jìn)行灰度掃描，分析目標(biāo)帶的凈光密度值。

表1 雙評分半定量積分法評分標(biāo)準(zhǔn)

Table 1 Score criterion of semi-quantitative analysis

評分靶細(xì)胞陽性表達(dá)率(A)靶細(xì)胞表達(dá)強(qiáng)度(B)0分<10%無陽性信號，靶細(xì)胞無著色1分10%-40%陽性信號較弱，靶細(xì)胞染色呈黃色2分40%-70%陽性信號中等，靶細(xì)胞染色呈棕黃褐色，粗顆粒狀3分>70% -

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 mPGES-1在不同前列腺組織中的表達(dá)

mPGES-1陽性表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)黃褐色染色,50例前列腺癌標(biāo)本中，陽性表達(dá)36例，陰性表達(dá)14例，陽性表達(dá)率為72.0%。AR陽性表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)棕黃色染色，陽性表達(dá)50例。mPGES-1及AR在骨轉(zhuǎn)移患者前列腺癌組織及未骨轉(zhuǎn)移患者前列腺癌組織中的IOD值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，見表2)；mPGES-1及AR IOD值在前列腺癌不同臨床TNM分期、Gleason評分間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，mPGES-1及AR IOD值在PSA>20 ng/ml和PSA≤20 ng/ml兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，見表3)，mPGES-1與AR在前列腺癌組織中無相關(guān)性(r=0.105,P=0.466)。

表2 mPGES-1和AR的表達(dá)和前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系 (n=25)

Table 2 Relationship between the expression of mPGES-1 and AR and bone metastases in prostate cancer (n=25)

組別mPGES?1IODARIODtP骨轉(zhuǎn)移組3．4118±1．91154．9412±1．24853．3490．002未骨轉(zhuǎn)移組1．7368±2．07743．7895±1．54843．961<0．001 t2．9672．895 P0．0050．006

表3 mPGES-1和AR的表達(dá)與前列腺癌臨床指標(biāo)的關(guān)系

Table 3 Relationship between the expression of mPGES-1 and AR and clinicopathological features of prostate cancer

臨床指標(biāo) nmPGES?1表達(dá)AR表達(dá)IODtPIODtPTNM分期2．7040．0102．7800．008 ≤T2231．8333±2．03443．7777±1．5925 >T2273．3333±1．88564．8888±1．2314Gleason評分2．9020．0065．139<0．001 ≤7171．3333±2．17942．8889±1．0541 >7333．1481±2．05134．7778±1．3107血PSA值1．5740．1221．9900．052 ≤20ng/ml181．7500±2．13143．6250±1．6850 >20ng/ml322．7500±2．17094．5357±1．4758

2.2 經(jīng)不同濃度睪酮干預(yù)后DU-145細(xì)胞中mPGES-1的表達(dá)

DU-145細(xì)胞經(jīng)不同濃度(0，0.1，1 nmol/L)Testosterone干預(yù)24 h后，Western blot檢測mPGES-1蛋白結(jié)果見圖2A。Western blot灰度統(tǒng)計(jì)分析：與對照組相比，加入testosterone干預(yù)后mPGES-1蛋白表達(dá)量升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，與0.1 nmol/L組相比，1 nmol/L組mPGES-1蛋白表達(dá)量升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，見圖2B)。

3 討論

圖1 mPGES-1和AR的在前列腺癌中的表達(dá) (×200)Figure 1 Expression of mPGES-1 and AR in prostate cancer tissues (×200)

圖2 Western blot檢測DU-145細(xì)胞中mPGES-1蛋白的表達(dá)量Figure 2 Western blot analysis for microsomal prostaglandin E synthase-1 in DU-145 cells

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率居全球男性癌癥發(fā)病率的第3位，死亡率第6位。根據(jù)資料顯示，前列腺癌發(fā)病率和死亡率存在明顯的地區(qū)差異，美國、北歐、西歐和澳洲是前列腺癌的高發(fā)地區(qū)，而亞洲和北非是相對低發(fā)地區(qū)。但前列腺癌低發(fā)地區(qū)從20世紀(jì)70年代起發(fā)病率也有大幅度上升的趨勢。與發(fā)達(dá)國家相比，中國仍是前列腺癌低發(fā)國家，但隨著人口老齡化及生活條件的改善，近年來前列腺癌的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢。

mPGES-1為作為誘導(dǎo)酶，受多種刺激因子的調(diào)節(jié)，目前對mPGES-1的表達(dá)調(diào)節(jié)還未形成系統(tǒng)的認(rèn)識，炎性反應(yīng)和促有絲分裂等刺激因子可激活mPGES-1，在炎性反應(yīng)和腫瘤模型中mPGES-1的表達(dá)上調(diào)。mPGES-1不僅參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致發(fā)熱、疼痛，而且與癌癥的發(fā)生發(fā)展中起發(fā)揮重要作用。研究表明，mPGES1在肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、胃癌腫瘤中均高表達(dá)[3-6]，與癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲力密切相關(guān)，mPGES-1高表達(dá)與胃癌的淋巴結(jié)狀態(tài)及腫瘤復(fù)發(fā)有明顯相關(guān)性[5]。Lu等[7]發(fā)現(xiàn)，mPGES1在膽管癌組織中呈高表達(dá)，可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖,增強(qiáng)其侵襲力，采用RNA干擾技術(shù)下調(diào)mPGES-1表達(dá)，可抑制腫瘤的生長；Kawata等[8]發(fā)現(xiàn)，mPGES-1在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌擴(kuò)散中發(fā)揮重要作用；Kamei等[9]使用siRNA技術(shù)沉默Lewis肺癌細(xì)胞mPGES-1基因后，細(xì)胞增殖能力降低，細(xì)胞外基質(zhì)黏附力增加；錢銘等[10]發(fā)現(xiàn)，阻斷mPGES-1可促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的凋亡。Takahashi等[11]及Finetti等[12]研究提示mPGES-1在前列腺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，mPGES-1抑制劑可能有助于預(yù)防前列腺癌轉(zhuǎn)移。

mPGES-1在前列腺癌組織中同樣存在過表達(dá)現(xiàn)象。許多癌癥的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，mPGES-1在一些腫瘤的中表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。mPGES-1的高表達(dá)與腫瘤的預(yù)后及臨床病理學(xué)因素相關(guān)。本試驗(yàn)采用免疫組織化學(xué)法檢測mPGES-1在前列腺癌的表達(dá)特征，結(jié)果顯示：mPGES-1蛋白在前列腺癌中過表達(dá)，在骨轉(zhuǎn)移前列腺癌組織中mPGES-1蛋白的表達(dá)高于未骨轉(zhuǎn)移前列腺癌組織，骨轉(zhuǎn)移組的mPGES-1陽性率明顯高于未骨轉(zhuǎn)移組，提示mPGES-1在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，另mPGES-1陽性表達(dá)率在前列腺癌不同臨床TNM分期、Gleason評分間的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與血PSA值無關(guān)，隨著前列腺癌的進(jìn)展，mPGES-1的表達(dá)進(jìn)一步增加。與血PSA無相關(guān)性的結(jié)論與Xu等[13]的研究結(jié)果不一致，考慮可能因本組例數(shù)較少，且血PSA的選擇指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不同，這還有待大樣本更深入的研究探討。

雄激素受體(androgen receptor,AR)在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，AR在前列腺癌中過表達(dá)，前列腺癌患者前列腺組織AR表達(dá)隨Gleason評分的增高及臨床分期的進(jìn)展而增強(qiáng)，與PSA值無明顯相關(guān)性，在骨轉(zhuǎn)移患者前列腺癌組織中AR的表達(dá)高于未骨轉(zhuǎn)移前列腺癌組織AR的表達(dá)，這與富翔鵬等[14]、姜濤等[15]的研究結(jié)果基本一致，他們認(rèn)為臨床分期D期前列腺癌組織AR陽性表達(dá)程度顯著增強(qiáng)，低分化前列腺癌(Gleason評分>7)AR陽性表達(dá)程度顯著增強(qiáng)。也有研究表明[16]，早期前列腺癌組織的AR陽性表達(dá)高于晚期，高、中分化癌的AR陽性表達(dá)高于低分化癌，AR的表達(dá)與腫瘤的分期、分級成負(fù)相關(guān)。AR在前列腺癌中表達(dá)及其與前列腺癌分期、分級的關(guān)系眾說紛紜，研究結(jié)果不一致。

上述研究均表明，雄激素及mPGES-1之間可能存在某種聯(lián)系，本課題進(jìn)行DU-145細(xì)胞中的研究提示雄激素可以上調(diào)mPGES-1的表達(dá)，受限制于研究時(shí)間等因素，本實(shí)驗(yàn)仍存在很多不足，如沒有對通路檢測，這有待進(jìn)一步研究。本研究通過對前列腺癌組織的免疫組化研究，提示mPGES-1及AR在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，mPGES-1可作為判斷前列腺癌分化程度，分級和預(yù)后的重要指標(biāo)，在DU-145細(xì)胞中的研究提示雄激素可以上調(diào)mPGES-1，從而造成前列腺癌的進(jìn)展，選擇性抑制mPGES-1表達(dá)可能為治療進(jìn)展性前列腺癌的一個(gè)新靶點(diǎn)。

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Expression of mPGES-1 and AR in progressive prostate cancer and its significance

ZHONG Bing1，MA Qianyun2*

(1DepartmentofUrinarySurgery，Huai’anFirstPeople’sHospital，NanjingMedicalUniversity,Huai’an223300，China；2DepartmentofGastroenterology，Huai’anFirstPeople’sHospital，NanjingMedicalUniversity；*Correspondingauthor,E-mail: 694689609@qq.com)

ObjectiveTo investigate the expression and its significance of microsomal prostaglandin E synthase-1(mPGES-1) and androgen receptor(AR) in progressive prostate cancer and their correlations.MethodsThe expression of mPGES-1 and AR was detected in 50 cases of prostate cancer tissues by immunohistochemistry.DU-145 cells were treated with various concentrations(0，0.1，1 nmol/L) of testosterone.The effect of testosterone on the expression of mPGES-1 in DU-145 cells was studied using Western blot.ResultsThe mPGES-1 was found positive in 36 of 50 cases(72.0%) in prostate cancer tissues, and AR was found positive in 50 cases(100.0%) of prostate cancer tissues. The expression of mPGES-1 and AR in prostate cancer tissues was associated with the TNM stages, Gleason grade and bone metastases(P<0.05), but not correlated with total prostate specific antigen(PSA)(P>0.05). There was no significant correlation between mPGES-1 and AR expression in prostate cancer tissues(r=0.105,P=0.466). After treatment with different concentrations(0，0.1，1 nmol/L) of testosterone for 24 h, the expression of mPGES-1 was up-regulated(P<0.05).ConclusionTestosterone could up-regulate the expression of mPGES-1. The over-expression of mPGES-1 and AR is associated with the tumor stages and bone metastases in prostate cancer, and the high expression of mPGES-1 may predict the poor prognosis of prostate cancer and bone metastases.

prostate cancer; microsomal prostaglandin E synthase-1; androgen receptor

仲冰，男，1988-01生，在讀博士，住院醫(yī)師，E-mail:15152569186@163.com

2016-11-09

R737.25

A

1007-6611(2017)02-0124-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.02.007