伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病一例并文獻復習

梁靜靜，董紅娟，肖哲曼，潘松青，盧祖能

(武漢大學人民醫院神經內科，湖北武漢430060)

伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病一例并文獻復習

梁靜靜，董紅娟，肖哲曼，潘松青，盧祖能

(武漢大學人民醫院神經內科，湖北武漢430060)

腦小血管病；Nothc3基因突變；先兆性偏頭痛

伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病(cerebral autonom ic dom inant arteriopathy w ith subcortical infarcts and leucoencephalopahty，CADASIL)是位于19號染色體短臂上Notch3基因突變所致的遺傳性腦小血管病。迄今為止，國內外所報道的CADASIL家系有500多個，超過170種Notch3基因突變，其常表現為反復卒中樣發作、先兆性偏頭痛、癡呆、表情淡漠及精神障礙。我國CADASIL患者在臨床上多以小卒中發作和癡呆為主要表現，大多數患者以缺血性卒中為首發癥狀，先兆性偏頭痛極少作為該病的首發及唯一癥狀出現[1-2]。本文將報道已確診為CADASIL的患者，結合文獻對其臨床表現、影像學、基因檢測等方面進行討論，以期提高對該病的診斷率。

1 病例簡介

患者，女，59歲，因“頭痛20余年，耳鳴2年”于2014年9月15日入住武漢大學人民醫院神經內科治療。患者近20年來無明顯誘因出現頭痛，表現為一側額顳部搏動樣痛，多在畏光、畏聲、惡心等先兆癥狀20～30 m in后出現，伴有雙眼閃光感，平均每年發作4～5次，每次持續數天不等，與體位改變無明顯關系，曾服用“芬必得”治療，疼痛可部分緩解。2008年曾住院治療，具體用藥不詳，治療效果不佳。2012年9月在外院行頭顱MRI示“腦白質病變，考慮脫髓鞘疾病：多發性硬化？”。近2年來無明顯誘因出現右耳耳鳴，為24 h持續性耳鳴，明顯影響睡眠，并伴有頭痛加重，表現為一側額顳頂部疼痛，偶有雙顳側疼痛，服用“芬必得”等止痛藥物效果不佳，平均每個月均有1次發作，持續數天緩解。患者十余年前右耳耳膜穿孔。其母有偏頭痛病史，父母均因腦血管病去世，有一女，現32歲，有先兆性偏頭痛2年，服用一般止痛藥物可緩解，頭部影像學檢查正常。查體：血壓140 mmHg/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心肺腹等內科體檢正常，神經系統查體無陽性體征。認知功能評定：認知功能評定(m ini-mentalstateexamination，MMSE)評分30分，漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)評分9分。三大常規、凝血功能、同型半胱氨酸、甲狀腺功能、心電圖檢查正常，血生化及腦脊液常規、生化結果正常，血、腦脊液寡克隆帶陰性。血管超聲檢查：經顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)探及血管未見明顯異常，頸部血管彩超提示左側椎動脈輕度狹窄并血流阻力指數增高。2008年1月4日頭顱MRI+MRA提示雙側放射冠區、雙額、顳葉皮層下多發腔隙性腦梗死，腦動脈未見異常。2014年9月17日頭頸MRI提示雙側放射冠區、半卵圓中心、雙額、顳葉皮層下多發腔隙性腦梗死(脫髓鞘病變?)，腦白質病，腦萎縮(見圖1A～D)。頸椎平掃示C4～5椎間盤突出，2014年9月25日頭顱MRI增強未見強化病灶。2014年9月27日頭顱SW I未見明顯異常低密度影(見圖1E)。

圖1 患者頭顱MRI平掃+SW I示

患者Notch3基因所檢測區域第4外顯子發現突變(C499＞C/T雜合突變，Pro167pro/Ser)和基因多態性(A606A/G)(見圖2)。其女兒Notch3基因檢測提示第4外顯子基因多態性(A606A/G)。予以卒中二級預防，改善腦部供血，頭痛發作期予以布洛芬緩釋膠囊合并鹽酸曲唑酮治療，頭痛發作頻率減少，耳鳴癥狀及睡眠狀況明顯改善，經半年隨訪，僅發作一次頭痛。

圖2 Notch3基因所檢測區域第4外顯子發現突變(C499＞C/T雜合突變,Pro167p ro/Ser)和基因多態性(A606A/G)

2 討論

該患者臨床表現為先兆性偏頭痛、耳鳴和焦慮狀態，無腦血管病相關因素，頭部影像學檢查未發現動靜脈畸形等，結合患者無高血壓病、高脂血癥、糖尿病及心臟病病史，臨床表現為先兆性偏頭痛，頭顱MRI提示多發皮質下小灶腦梗死或腔隙性腦梗死和白質疏松，經患者本人同意后行基因檢測提示提示Notch3基因所檢測區域第4外顯子基因突變(C499＞C/T雜合突變，Pro167 pro/Ser)和基因多態性(A606A/G)，無需進一步行皮膚活檢。根據2007年中國CADASIL診斷標準[3]，可確診該患者為CADASIL。

CADASIL是一種單基因遺傳病，由Notch3基因突變所致，多成年早期起病，以偏頭痛或缺血性卒中發作為首發癥狀，多次反復發作的缺血性卒中和進行性或階梯樣發展的認知功能減退至癡呆，可伴有情感障礙、淡漠、癲癇等。CADASIL患者一般無腦血管病相關危險因素，臨床表現多樣，且無特征性體征，極易被誤診和漏診。CADASIL不同地區及種族表現各異，即使同一生活環境，同一外顯子，同一部位突變，基因型和表型也不一致。He等[1]回顧性分析了116例疑似CADASIL的中國患者，其中確診24例，發現入組患者在短暫性腦缺血發作、偏頭痛、認知功能減退、精神障礙及首次發病年齡方面差異無統計學意義，而在反復發作的缺血性卒中和陽性家族史在CADASIL患者中出現率更高。

偏頭痛被認為是CADASIL的最早期表現，起病年齡多在30歲左右[2]。不同種族和地區，偏頭痛的發病率差異較大。Liem等[4]分析了15篇CADASIL臨床研究，顯示來自歐洲的CADASIL患者(白種人)偏頭痛的患病率為14%～72%，而Wang等[5]回顧分析了57例CADASIL患者，其偏頭痛的患病率僅為5%。典型的偏頭痛常有先兆，先兆癥狀常常涉及到視覺和感覺系統，如視物模糊或感覺異常等，已報道的關于CADASIL偏頭痛的病例中，典型先兆偏頭痛為44%，其余56%為非典型性偏頭痛，即無頭痛的先兆、偏癱先兆、基底型偏頭痛、延長的先兆和急性發作先兆。多數患者反復發作，但發作頻率因人而異。偏頭痛的發病機理尚不明確，現有研究有以下幾種理論：①腦血流量和腦血管反應性下降,偏頭痛先兆可能是缺血發作的結果；②CADASIL患者增加了皮質對皮質傳播性抑制的易感性；③CADASIL與腦干型偏頭痛有關，橋腦白質高密度可以直接或間接地與CADASIL先兆偏頭痛發作有關；④微血管病變與CADASIL偏頭痛先兆之間無明確相關性[6]。目前Notch3基因多態性與偏頭痛的發生是否有關仍存在爭論。Borroni等[7]研究表明，Notch3基因的功能多態性T6746C并未增加偏頭痛或偏頭痛亞型的發病風險。而Menon等[8]將275例偏頭痛患者與275名正常人進行對照及隨訪，發現Notch3基因多態性G684A與先兆性偏頭痛關系密切，其發病機制尚不明確。故我們暫且推測患者女兒偏頭痛發作也有可能與其Notch3基因多態性有關。目前Notch3基因多態性與偏頭痛的關系仍待進一步研究。

MRI對診斷CADASIL患者顱內病變的敏感性高，可以發現無癥狀患者的顱內病變，常表現為白質疏松、多發皮層下腔隙性腦梗死、微出血及腦萎縮。CADASIL的白質疏松及多發腔隙性腦梗死大多表現為對稱分布于皮層下白質、雙側腦室周圍白質、顳極、丘腦、內囊、外囊和腦橋等，呈稍長T1長T2信號，T2FLAIR呈高信號，晚期可出現范圍增大融合成片狀，其中雙側顳極白質長T2信號是該病MRI特征性改變和重要的診斷指標[9]。CADASIL患者常伴有顱內微出血灶，多出現在皮質和皮質下、白質、腦干、丘腦、基底節和小腦，表現為圓點的低信號，發生率較高，約1/3的患者可出現。微出血的發生率隨年齡、血壓、血紅蛋白A1c濃度和白質腦病的程度增加而升高[10]。CADASIL患者腦萎縮也較同齡人明顯。

Notch3基因檢測和皮膚活檢是診斷此病的金標準。由于Notch3基因有33個外顯子，基因突變可能存在于第2-24外顯子，一系列基因突變檢測價格昂貴，且不同地區CADASIL患者的基因突變好發位點存在差異，故在制定基因檢測策略時需充分考慮患者的地區和種族差異性。Wang等[5]回顧分析了33個中國大陸CADASIL家系，發現85%Notch3基因突變發生在第4和第3外顯子上，第11外顯子次之。Lee等[11]報道中國臺灣地區21個CADASIL家系，47.6%基因突變發生在第11外顯子上，19%在第4外顯子上。故需根據具體情況，選擇合理的初篩方案。皮膚活檢雖是一項有創檢查，但其對診斷CADASIL至關重要。顆粒噬鋨物質(granular osm iophilic material，GOM)是CADASIL典型的病理特征，GOM不僅在毗鄰的血管平滑肌細胞沉積變性，也可累及骨骼肌、心肌、周圍神經、肝臟、腎臟、小腸和皮膚，它的存在與否可以影響到是否需進行詳盡的Notch3突變篩查，尤其是對那些沒有突變在熱點基因上的患者，若出現GOM，則需進行全面的Notch3檢測。

對于CADASIL偏頭痛，臨床尚無明確的藥物治療指南，對于先兆性偏頭痛可服用非甾體類抗炎藥和止痛劑。血管收縮劑(如曲普坦)由于可誘發缺血性卒中，故不推薦使用。Donnini等[12]提出使用乙酰唑胺預防偏頭痛，有7例患者接受治療，其中3例患者明顯改善，2例患者部分改善，其余2例患者無明顯變化。在缺乏有效治療藥物的今天，不乏是一種可行的預防及治療手段。

總之，當臨床中遇到無腦血管病發病的危險因素、發病年齡較早、伴或不伴先兆的慢性偏頭痛患者，且影像學提示皮層下多發缺血性改變及白質病變時應注意追問其家族史。將CADASIL的臨床、影像、病理特點和診斷性基因檢測相結合，將會提高對CADASIL的早期確診率。

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R743

D

1003—6350（2017）13—2216—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.051

2017-01-19)

武漢大學青年教師資助項目(編號：2042017kf0142)

盧祖能。E-mail：lzn196480@126.com