氨甲環酸序貫利伐沙班在全髖關節置換術中的效果評價

李富林,尹 東,莫冰峰,黃 宇,黃 曉,魯 強,劉文輝

(1.廣西醫科大學碩士研究生,南寧 300215；2.廣西壯族自治區人民醫院骨科,南寧 530022；3.武漢大學碩士研究生，武漢 430071)

論著·臨床研究

氨甲環酸序貫利伐沙班在全髖關節置換術中的效果評價

李富林1,尹 東2△,莫冰峰2,黃 宇2,黃 曉2,魯 強3,劉文輝1

(1.廣西醫科大學碩士研究生,南寧 300215；2.廣西壯族自治區人民醫院骨科,南寧 530022；3.武漢大學碩士研究生，武漢 430071)

目的 探索氨甲環酸(TXA)序貫利伐沙班在全髖關節置換術(THA)圍術期減少出血及預防血栓的療效。方法 篩選從2012-2015年在廣西壯族自治區人民醫院擬行初次一側THA的患者，共150例，用隨機對照的實驗方法將患者分為5組，分別命名為A、B、C、D、E組，每組患者各30例。A組患者作為空白組，不應用藥物干預；B組在手術前應用10 mg/kg TXA溶于100 mL生理鹽水靜脈滴注；C組在手術前應用15 mg/kg TXA溶于100 mL生理鹽水靜脈滴注；D組在手術前及3 h后分別應用15 mg/kg TXA溶于100 mL生理鹽水靜脈滴注；E組在手術前應用15 mg/kg TXA靜脈滴注，關閉切口時再局部應用1 g TXA。術后6～12 h視引流量予以抗凝，一般在引流量小于30 mL/h口服利伐沙班10 mg，按常規劑量抗凝至術后35 d。統計5組患者術中失血量、術后引流量、隱性失血量、輸血人數和輸血率、術后開始抗凝及拔除引流管時間、術后第1天凝血酶原和部分活化凝血活酶時間、血紅蛋白下降值及深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的發生率。結果 術中失血量、術后引流量、隱性失血量、輸血人數和輸血率、術后第1天血紅蛋白下降值在5組患者之間比較差異有統計學意義(P<0.05)；而D組患者術中出血量、術后引流量、隱性失血量、輸血率、術后第1天Hb下降值、術后開始抗凝時間、術后拔除引流管時間與A組各項指標比較，差異有統計學意義(P<0.05)。所有患者在圍術期及術后3個月內隨訪均未發生癥狀性DVT及PE。結論 THA應用TXA序貫利伐沙班是安全、有效的，且術前及3 h后各應用15 mg/kg TXA對減少THA失血量的效果最顯著。

氨甲環酸；全髖關節置換術；失血量；利伐沙班

全髖關節置換術(THA)應用于股骨頭無菌性壞死、髖關節先天性發育不良、骨性關節炎等晚期髖關節疾病，可有效地緩解疼痛，改善髖關節功能，是一種行之有效的方法，目前已在臨床上廣泛應用[1]。雖然微創理念逐步推廣可以減少術中創傷，但由于解剖結構的特殊性，出血多、輸血率高的問題仍經常發生，有文獻報道THA圍術期失血量可高達接近2 000 mL[2]。眾所周知，目前血源緊缺，血液保護理念也要求降低輸血率，其也成為了衡量外科手術技術的一項重要指標[3]。氨甲環酸(TXA)是一種古老的抗纖溶藥藥物，其止血作用已經得到證實[4]，但THA圍術期運用這類藥物是否足夠安全，一些骨科醫師認為，THA為下肢的大手術，本來深靜脈栓塞(DVT)高發手術，如果圍術期繼續應用抗纖溶藥物如TXA，是否進一步提高深靜脈血栓甚至肺栓塞(PE)的發生率，有部分學者研究指出，TXA不僅有效減少THA失血量，且不增加血栓的風險[5-6]，但目前國內對THA圍術期TXA使用仍沒有標準劑量。利伐沙班作為新型口服抗凝藥物，是Xa抑制劑，已上市批準用于預防下肢關節置換術后的血栓發生。已有研究指出，THA應用利伐沙班在的抗凝效果與低分子肝素相當，且更為簡便[7]。本試驗為前瞻性研究，旨在探討TXA序貫利伐沙班在THA減少出血及預防血栓的療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012-2015年廣西壯族自治區人民醫院骨科收治的擬初次行單側THA患者150例，其中男82例，女68例；平均年齡(62.2±1.8)歲。病因分布：股骨頭無菌性壞死患者98例，骨性關節炎患者32例，髖關節先天性發育不良12例，類風濕性關節炎8例，病史2～21年，將以上患者隨機分為5組(A、B、C、D、E組)，每組患者均30例。5組患者一般資料(年齡、性別、體質量指數及手術時間)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 5組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準:(1)初次行單側人工THA的患者；(2)術前血紅蛋白(Hb)>110 g/L、血小板計數(PTL)>100×109、血漿凝血酶原時間(PT)及活化部分凝血活酶時間(APTT)正常；(3)術前雙下肢靜脈血管彩超未見靜脈血栓(包括肌間靜脈血栓)；(4)同意接受試驗并簽訂知情同意書患者。排除標準：(1)一期行雙側髖關節置換、翻修手術；(2)重度肝腎功能異常；(3)出血性疾病以及異常PT、APT和PLT明顯異常者；(4)有血栓病史患者；(5)術前Hb低于90 g/L；(6)術前1周服用過非甾體類抗炎藥；(7)下肢靜脈曲張、術前下肢血管多譜勒超聲檢查DVT(+)患者。

1.3 方法

1.3.1 納入標準的所有患者由同一組經驗豐富的高級職稱醫師完成手術，采用生物型假體，入路方式采用前外側入路。A組患者不使用TXA，予100 mL生理鹽水靜脈滴注；B組患者在切皮前予10 mg/kg TXA稀釋于100 mL生理鹽水靜脈滴注，C組患者在切皮前予15 mg/kg TXA稀釋于100 mL生理鹽水靜脈滴注，D組患者在切皮前及3 h后分別予15 mg/kg TXA稀釋于100 mL生理鹽水靜脈滴注，E組患者在切皮前予15 mg/kg TXA稀釋于100 mL生理鹽水靜脈滴注，關閉切口前再予1 g TXA局部濕敷切口周邊軟組織5 min，術后3 h內夾閉引流管。手術后6～12 h內引流量小于30 mL/h應用利伐沙班10 mg，以后按常規劑量使用至術后35 d。

1.3.2 觀察指標 (1)失血量指標：包括術中失血量、術后引流量及隱性失血量；(2)Hb下降值及凝血功能：術后第1天PT、APTT、Hb下降值；(3)圍術期輸血例數和輸血率；(4)并發癥：主要監測圍術期深靜脈血栓和PE的發生情況，隨訪期間(3個月內)常規行血管B超監測。

1.3.3 失血量的計算 (1)術中失血量：術中由巡回護士記錄沖洗切口的所有生理鹽水的量、吸引器吸引液體量及術中紗布的靜增重。術后引流量由護士用注射器測量。(2)總失血量及隱性失血量：根據Nadler[8]公式，患者血容量(PBV)：PVB=k1×身高(m)3+k2×體質量(kg)+k3。其中男性患者k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性患者k1=0.356 1，k2=0.033 1，k3=0.183 3。再由術前和術后第1天紅細胞比容(HCT)計算患者總的紅細胞丟失量：患者總紅細胞丟失量=PBV×(HCT術前-HCT術后1 d)；顯性紅細胞丟失量=(術中失血量+術后引流量)×(HCT術前+HCT術后1 d)/2；隱性紅細胞丟失量=總紅細胞丟失量-顯性紅細胞丟失量+紅細胞輸入量。

2 結 果

2.1 失血量比較 (1)術中失血量：5組比較差異有統計學意義(F=73.86，P=0.00)；而C、D、E組患者之間比較差異無統計學意義(P=0.00)。A組術中出血量最多，為(579.73±57.48)mL，與其余4組比較差異有統計學意義(P<0.05)。(2)術后引流量：5組比較差異有統計學意義(F=88.60，P=0.00)；B、C兩組之間比較差異無統計學意義(P>0.05)，A、D、E組之間比較差異有統計學意義(P<0.05)。D組術后引流量為(392.33±52.57)mL，A組術后引流量為(600.67±49.48)mL，差異有統計學意義(P<0.05)；(3)隱性失血量：5組比較差異有統計學意義(F=67.35,P<0.05)；D組最少，約(166.87±32.13)mL，A組最多，約(300.67±49.48)mL。見圖1～3。

*:P<0.05，與A組比較，△:P<0.05；與B組比較。

圖1 5組患者術中出血量比較

2.2 5組患者術后Hb變化情況及輸血情況 (1)術后第1天Hb下降：5組比較差異有統計學意義(F=319.78,P=0.00)；D組(22.20±4.17)g/L，下降最少；A組(54.77±4.10)g/L，下降最多。(2)輸血例數(輸血率)：5組比較差異無統計學意義(χ2=7.39，P>0.05)；A組最多(12例)，D組最少(3例)，兩組之間比較差異有統計學意義(χ2=7.2，P<0.05)；其余3組之間兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)。見圖4～5。

*：P<0.05，與A組比較；△：P<0.05，與B組比較；#:P<0.05,與C組比較；☆:P<0.05，與D組比較。

圖2 5組患者術后引流量比較

*：P<0.05，與A組比較；△：P<0.05，與B組比較；#:P<0.05,與C組比較；☆:P<0.05，與D組比較。

圖3 5組患者隱性失血量比較

*：P<0.05，與A組比較；△：P<0.05，與B組比較；#:P<0.05,與C組比較；☆:P<0.05，與D組比較。

圖4 5組患者術后第1天Hb下降值比較

*：P<0.05，與A組比較。

圖5 5組患者圍術期輸血例數

2.3 5組患者術后拔除引流管時間及開始抗凝時間 (1)術后拔管時間：5組比較比較差異有統計學意義(F=99.36，P=0.00)；D組(41.30±3.00)h，最早拔管；A組(54.73±4.09) h，最晚拔管；A、D之間比較差異有統計學意義(P<0.05)；其余3組相互比較差異無統計學意義(P>0.05)。(2)術后開始抗凝時間：5組比較差異有統計學意義(F=100.10，P=0.00)；D組(6.8±0.76)h，最早抗凝；A組(11.33±1.18) h，最晚抗凝，A、D比較差異有統計學意義(P<0.05)；其余3組相互比較差異無統計學意義(P>0.05)。圖6～7。

*：P<0.05，與A組比較；△：P<0.05，與B組比較；#:P<0.05,與C組比較；☆:P<0.05，與D組比較。

圖6 5組患者術后開始抗凝時間比較

*：P<0.05，與A組比較；△：P<0.05，與B組比較；#:P<0.05,與C組比較；☆:P<0.05，與D組比較。

圖7 5組患者拔除引流管時間比較

2.4 5組患者術后第1天PT、APTT比較 (1)術后第1天PT：5組比較差異無統計學意義(F=1.36，P>0.05)；且A、B、C、D、E相互比較差異無統計學意義(P>0.05)。(2)術后第1天APTT：5組比較差異無統計學意義(F=0.69，P>0.05)；且A、B、C、D、E相互比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 5組患者術后第1天PT、APTT比較

2.6 DVT及PE比較 所有患者圍術期及術后3個月門診或電話隨訪均未發生癥狀性DVT及PE。

3 討 論

3.1 TXA及利伐沙班的理論研究 TXA是由賴氨酸合成而來的衍生物，可被纖溶酶原中的纖維蛋白親和部位——賴氨酸結合部位所吸附，并與纖溶酶原結合合，通過阻止纖溶酶對纖維蛋白的降解，從而起到抗纖溶的作用，并且不會促使纖維蛋白合成，進而起到止血作用[9]。早在二十世紀60年代初，TXA就已經被證實可減少外科圍術期的失血量，從而有效降低輸血率，在矯形外科手術尤其是在THA中，效果更為突出。然而不幸的是，一些學者指出，TXA的應用理論上會促使THA圍術期血栓發生率增加，因此大大減緩了TXA在THA圍術期應用的腳步[10-11]。有部分文獻研究指出，無論TXA是口服、靜脈還是關節腔內局部應用，其半衰期均為2～3 h，并且當TXA靜脈使用達15 mg/kg時，體內的血藥濃度便會維持在比較高水平，從而發揮較高的藥效作用，而且基本能在24 h內經腎臟代謝，這樣保證TXA的應用較為安全[12-14]。在這一理論支持下，一些文獻指出，在不提升DVT或PE發生率前提下，TXA能有效減少THA圍術期失血量，進而降低輸血率及輸血量[15-16]。利伐沙班作為新上市的口服Xa抑制劑，能直接拮抗血漿中游離的Xa因子，起到抗凝作用，并且不會影響PLT的聚集。利伐沙班起效快，1～4 h便可達到最理想的血藥濃度，而且生物利用度高達80%，可通過腎臟和肝腸排泄[17]。一些研究表明，利伐沙班可以在不增加出血的前提下有效預防THA圍術期DVT及PE的發生[18]。

3.2 THA圍術期應用TXA序貫應用利伐沙班的有效性研究 一般認為，評價TXA在THA圍術期有效性的重要指標是失血量及輸血率。本研究中，在失血量這一指標上比較了各組患者術中失血量、術后引流量、隱性失血量及Hb下降值的差異；在輸血率上比較了各組輸血率及輸血人數的差異。在THA圍術期使用TXA這一點上，前人做了不少研究，一些學者證實了TXA能有效減少THA圍術期的失血量，但各研究學者對TXA用法和用量上仍沒有比較統一的標準。Hsu等[19]認為在THA術前、術后各靜脈應用1 g TXA是有效的。Chen等[20]、Machin等[21]及Remérand等[22]同樣通過不同方式證實THA圍術期應用TXA能顯著降低失血量，但均沒有統一劑量。結果顯示，前人通過不同的方式證實TXA能有效減少THA圍術期失血量，但卻沒有指出哪一種劑量跟途徑能最大限度地減少THA圍術期的失血量。與前人不同的是，本文研究中，通過對比不同劑量TXA，探討減少THA圍術期失血量最佳劑量。通過對比可以得出，D組在術前、3 h后各予以15 mg/kg TXA，其術中失血量為(397.33±50.85)mL，較A、B兩組患者明顯減少，比較有統計學意義(P<0.05)，C、D、E組患者術中失血量比較無統計學意義(P>0.05)；而D組在術后引流量、隱性失血量、術后第1天Hb下降值分為(392.33±52.57)mL、(166.87±32.13)mL、(22.20±4.17)g/L，明顯少(小)于其他4組，差異有統計學意義(P<0.05)；輸血率和輸血例數上，D組只有3例(10%)患者需要輸血，明顯降低A組，差異有統計學意義(P<0.05)，稍低于B、C、E組患者，但差異無統計學意義(P>0.05)。此外，本文研究中，D組患者較A、B、C及E組患者能更早抗凝、更早的拔管，有利于更早的起床活動，進一步降低了DVT及PE的發生率甚至術后感染的風險。因此，筆者認為，THA圍術期應用THX是有效的，術前及3 h后各予以15 mg/kg TXA能最大限度地減少失血量，促進早期康復，降低輸血率，有利于減少輸血帶來的并發癥，并且術后更早的抗凝、拔管，也為患者早期康復提供了可能。

3.3 THA圍術期應用TXA序貫應用利伐沙班的安全性研究 對于THA圍術期應用TXA的安全性問題，這長期以來都是關節外科醫師所擔心的，這也減緩了TXA在臨床上推廣的腳步。一般認為，圍術期DVT及PE發生率是更為關心的安全性問題。一些研究學者指出，盡管亞洲人DVT及PE的發生率明顯低于歐美國家[23]，但在下肢關節置換大手術中，DVT及PE仍有較高的發生率，仍值得引起我們的重視。然而，TXA的使用會不會進一步提升DVT及PE發生率呢？作為一種廉價的老藥，前人不止一次證實THA圍手術應用TXA并不會造成患者DVT及PE的發生率的增加[20-22]。《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[24]明確指出，預防靜脈血栓的措施主要有基本、物理及藥物預防。在本研究中，所有患者返回病房后即在醫護人員指導下進行踝泵鍛煉、股四頭肌等長收縮鍛煉及氣泵治療，從而有效促進血液回流，并在術后6～12 h即給予利伐沙班10 mg口服預防DVT及PE發生，每天1次至術后35 d。Clavé等[25]將70例THA試驗者分為試驗組和空白組，試驗組靜脈用1 g TXA，空白組未應用TXA，術后所有患者均給予利伐沙班進行抗凝，所有患者圍術期間均未見癥狀性靜脈血栓，從而指出THA圍術期應用TXA后序貫利伐沙班抗凝是安全的。Zhirova等[26]也得出了同樣的結論。本研究中，B、C、D、E 4組患者均為應用TXA后序貫利伐沙班抗凝，所有患者圍術期均未出現癥狀性DVT及PE。ACCP9指南指出，THA術后35 d仍存在循環瘀滯，如未及時進行抗凝，DVT 或者PE發生率將會顯著提升，并且大部分(75%)DVT或者PE發生在院外，從而容易忽略[27-29]。在本試驗中，除A組外，其余4組患者均嚴格遵照指南標準，應用TXA后序貫應用利伐沙班進行抗凝至術后35 d，所有患者住院期間及出院隨訪期間均未發生DVT及癥狀性PE，認為抗凝起到了顯著的效果。由此筆者認為，THA圍術期應用TXA后序貫應用利伐沙班進行抗凝是安全、有效的，這與前人Clavé等[25]、Zhirova等[26]研究結果是相似的。

綜上所述，本研究通過多組之間橫向對比研究提示THA圍術期應用TXA后序貫應用利伐沙班進行抗凝是安全、有效的，且術前及3 h后分別應用15 mg/kg TXA最能減少THA圍術期的失血量，療效最為顯著。

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Study on efficacy and safety of sequential rivaroxaban use in reducing blood loss after applying tranexamic acid in total hip arthroplasty*

LiFulin1,YinDong2△,MoBingfeng2,HuangYu2,HuangXiao2,LuQiang3,LiuWenhui1

(1.PostgraduateofMasterDegree,GuangxiMedicalUniversity,Nanning,Guangxi300215,China;2.DepartmentofOrthopedics,People′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning,Guangxi530021,China;3.PostgraduateofMasterDegree,WuhanUniversity,Wuhan,Hubei430071,China)

Objective To research the efficacy and safety of sequential rivaroxaban use in reducing blood loss after applying tranexamic acid(TXA)in total hip arthroplasty(THA).Methods According to the design by the random control principle,150 patients undergoing unilateral primary THA from September 2012 to June 2015 were selected and randomly divided into the group A,B,C,D and E (n=30).The group A did not use TXA,the group B

intravenous drip of 10 mg/kg TXA at 10 min before skin incision,the group C received intravenous drip of 15 mg/kg TXA at 10 min before skin incision,the group D respectively received intravenous drip of 15 mL/kg TXA at 10 min before skin incision and after 3 h,the group E received intravenous drip of 15 mL/kg TXA at 10 min before skin incision and articular cavity use of 1 g TXA before closing the incision.Oral 10 mg rivaroxaban was given at postoperative 6-12 h when the drainage volume was less than 30 mL/h and then the conventional dose was used until postoperative 35 d.The intraoperative blood loss,postoperative drainage volume,hidden blood loss,blood transfusion rate,postoperative anticoagulation time,time of removing drainage tube,postoperative prothrombin time on postoperative 1 d,activated partial thromboplastin time,descend value of hemoglobin,and occurrence rates of postoperative deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) were observed in the group A,B,C,D and E.Results The intraoperative blood loss,postoperative drainage volume,hidden blood loss,blood transfusion rate and descend value of hemoglobin on postoperative 1 d had statistical differences among 5 groups(P<0.05).The are significant differences between the group D and A in the intraoperative blood loss,postoperative drainage volume,hidden blood loss,blood transfusion rate,descend value of hemoglobin on postoperative 1 d,postoperative anticoagulation time and removal drainage tube time(P<0.05).All cases had no symptomatic DVT and PE during the perioperative period and postoperative 3-month outpatient or telephone follow-up.Conclusion Sequential rivaroxaban use after applying TXA during THA perioperative period is safe and effective.Moreover intravenous drip of 15 mL/kg TXA at 10 min before skin incision and after 3 h has most significant effect in reducing bleeding volume during THA perioperative period.

tranexamic acid;total hip arthroplasty;blood loss volume;rivaroxaban

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.16.010

廣西壯族自治區衛生和計劃生育委員會自籌經費科研課題(Z2016597)。 作者簡介：李富林(1990-)，在讀碩士研究生，主要從事骨科疾病的診療研究。△

，E-mail：tangin2002@163.com。

R68

A

1671-8348(2017)16-2193-05

2017-02-14

2017-04-16)