HBV宮內感染危險因素的病例對照研究

李 祥，胡 超，王太武，張 耀，李亞斐

(第三軍醫大學軍事預防醫學院軍隊流行病學教研室,重慶 400038 )

論著·臨床研究

HBV宮內感染危險因素的病例對照研究

李 祥，胡 超，王太武，張 耀，李亞斐△

(第三軍醫大學軍事預防醫學院軍隊流行病學教研室,重慶 400038 )

目的 探索乙型肝炎病毒(HBV)宮內感染的危險因素，為預防HBV宮內感染提供科學依據。方法 將2013年4月至2015年5月妊娠后經篩選HBsAg陽性312例孕婦作為研究對象，觀察至嬰兒出生后6個月，以HBsAg和(或)HBV DNA檢測陽性嬰兒的母親為宮內感染病例組，其余嬰兒的母親為對照組，采用Logistic回歸分析法對HBV宮內感染危險因素進行分析。采用問卷調查法收集基本資料，時間分辨免疫熒光分析法檢測HBsAg，PCR方法檢測HBV DNA的水平，自動生化分析儀檢測ALT、AST、三酰甘油、膽固醇等肝功能指標。結果 單因素分析結果顯示HBeAg、HBV DNA、羊水污染、孕期性行為與HBV宮內感染有關(P<0.05)。多因素Logistic回歸結果顯示：孕婦HBeAg陽性(OR=2.76，95%CI=1.19～7.94)、孕婦HBV DNA陽性(OR=9.62，95%CI=2.58～35.33)、孕期性行為(OR=1.53，95%CI=1.07～6.40)是宮內感染的危險因素。結論 孕婦HBeAg和HBV DNA陽性、孕期性行為可能是新生兒HBV宮內感染的高危因素。

肝炎病毒，乙型；宮內感染；危險因素；巢式病例對照研究

全球大約有2.4億人感染乙型肝炎病毒(HBV)[1]。在中國，HBsAg陽性率為總人口的10%～15%[2-3]。據報道，中國孕婦的血清HBsAg陽性率在5.9%～21.3%[4-5]。胎兒或嬰兒感染HBV后有90%的可能性發展為慢性乙肝，而其他人群的則不超過5%[6]。母嬰傳播的途徑很多，如宮內感染、分娩、喂養、日常接觸及免疫接種失敗[7-8]。從1992年在全民推薦使用乙肝疫苗后，HBsAg陽性率明顯下降。然而由于疫苗接種效果有限等各種原因[9-10]，HBV宮內感染依然不能完全被阻斷，依然有大約20%的嬰兒在聯合免疫接種后依然被感染[4,11-12]。關于HBV宮內感染的影響因素和機制尚不完全清楚，因此探索HBV宮內感染的危險因素對于預防和控制HBV宮內感染具有重要意義。本文采用了病例對照研究的方法對HBV宮內感染危險因素進行研究，為預防HBV宮內感染提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年4月至2015年5月在重慶市婦幼保健院和瀘州醫學院附屬醫院定期做產檢，經篩選HBsAg陽性的孕婦作為研究對象納入研究隊列，隨訪至分娩后6個月。收集孕婦分娩前的靜脈血、臍帶血以及嬰兒出生6個月后的靜脈血，收集孕婦產前、產中、產后及其新生兒的臨床流行病學資料。主要調查內容包括孕婦和新生兒基本信息、孕婦HBV感染情況、本次妊娠情況、生產及新生兒健康情況等。通過研究和檢測各種指標，進行HBV宮內感染研究。

1.2 方法

1.2.1 病例對照研究方法 本文采用病例對照研究。妊娠后經篩選HBsAg陽性孕婦作為研究隊列，收集每一個孕婦的相關信息和生物標本，隨訪到嬰兒滿6個月為止，發生HBV宮內感染嬰兒媽媽為病例組，未發生HBV宮內感染嬰兒媽媽為對照組，然后對已收集到的兩組媽媽懷孕期間相關信息和生物標本檢測結果進行分析找出HBV宮內感染危險因素。研究遵從赫爾辛基宣言。研究方案經第三軍醫大學倫理委員會的批準。

1.2.2 HBV宮內感染診斷標準 新生兒出生時經過常規乙肝疫苗接種及乙肝免疫球蛋白注射接種后，6個月查靜脈血為HBsAg和(或)HBV DNA陽性者診斷為HBV宮內感染[13]。

1.2.3 實驗室檢測 采用時間分辨免疫熒光分析法檢測乙肝標志物，PCR方法檢測HBV DNA的水平。采用Siemens ADVIA2400自動分析儀進行ALT、AST、三酰甘油、膽固醇等肝功能檢測。

2 結 果

2.1 基本情況 總共有312對孕婦和嬰兒納入研究，其中190例來自重慶婦幼保健院，122例來自瀘州醫學院附屬醫院。在納入的研究對象中，38例嬰兒被確定為宮內感染(26例來自重慶婦幼保健院，12例來自瀘州醫學院附屬醫院)，總感染率為12.18%，38例HBsAg陽性，26例HBsAg和HBV DNA均是陽性。

2.2 基線資料 對納入的研究對象分組進行基線資料分析，結果顯示兩組研究對象在母親年齡、母親教育水平、分娩時長、嬰兒出生體質量、身高及Apgar評分等方面差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 病例組與對照組基線資料比較

表2 HBV宮內感染單因素Logistic回歸分析

表3 HBV宮內感染單因素Logistic回歸分析

2.3 單因素Logistic回歸分析結果 對納入研究的所有可疑因素作為自變量，以是否有HBV宮內感染作為因變量，進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示僅有母體HBeAg陽性、HBV DNA陽性、孕期性行為以及羊水污染與宮內HBV感染有關(P<0.05)，而其他因素如HBsAg、HBeAb、 HBcAb、總膽固醇、三酰甘油、ALT、AST、先兆流產以及懷孕、分娩次數無關(P>0.05)。見表2。

2.4 多因素回歸分析 為排除混雜因素、比較各因素在宮內感染中的獨立作用，將單因素分析中P<0.10的因素作為自變量，以是否有HBV宮內感染作為因變量，進行Logistic回歸。結果顯示：HBeAg陽性、HBV DNA陽性、孕期性行為是HBV宮內感染的獨立危險因素。見表3。

3 討 論

HBV宮內感染是導致人群中眾多HBV感染形成的重要原因。母體HBV DNA水平是研究最多的宮內感染因素，本研究和大多數研究一樣獲得陽性結果，OR為9.26。然而不同文獻結果差異較大，在文獻[14-16]研究中是陽性結果，而在Guo等[17]卻差異無統計學意義(P>0.05)。即使同樣是陽性研究結果，母體HBV DNA水平與HBV宮內感染的結果也是差異各異。如在Wiseman等[14]研究中，在HBV DNA水平低于108copy/mL時不存在宮內感染，而在Lv等[15]中，在HBV DNA水平高于107copy/mL時顯示存在顯著性差異，以及利用建模的方式發現大于156 copy/mL時就存在宮內感染的危險[18]。

在本研究中也發現HBeAg與宮內感染存在顯著關系，單因素與多因素分析OR值分別是5.269和2.76。HBeAg陽性是病毒復制活躍、傳染性強的標志。導致宮內感染的原因可能是HBeAg的可溶性和小顆粒[19]，其可通過胎盤進入胎兒體內。對HBeAg陽性的育齡婦女加強健康教育，抗病毒治療，盡量使其HBeAg轉陰后才妊娠，從而減少HBV宮內感染。

在本研究中發現孕期性行為是另一個重要的HBV宮內感染的獨立危險因素。在 Shao等[20]的研究中也發現孕中期性行為和HBV宮內感染具有顯著的相關關系。同時有研究報道孕期性行為采用避孕措施能夠降低HBV宮內感染的危險[21]。因此為了降低宮內感染的風險，孕期，無論是孕早期和孕晚期性行為，還是孕中期性行為，對于孕婦HBsAg陽性人群都應當盡量避免。孕期性行為可通過健康教育等手段容易改變，通過進一步研究后，可考慮在孕婦HBsAg陽性人群中進行健康教育，可避免不必要的宮內感染。

本研究還探索了羊水污染與宮內感染的關系，其僅在單因素分析中存在差異。然而，在文獻[17]中，發現羊水污染與宮內感染存在顯著聯系。羊水是胎兒在母體內的生長環境，因此在HBsAg陽性的母親，HBV有可能通過胎盤或者臍血傳播而造成宮內感染[16,22]。同時本文還分析了一系列其他因素，如母親HBsAg、HBeAb、HBcAb、總膽固醇、三酰甘油、ALT、AST、先兆流產、孕次和產次等，均顯示和宮內感染差異無統計學意義(P>0.05)。在其他研究中發現具有陽性結果的因素如月經不規則、早孕反應[17]、胎膜早破[23]等，以及沒有顯著聯系或者結果不穩定的因素等沒有納入本研究進行進一步探討。本研究采用病例對照研究的方法顯示HBeAg、HBV DNA和孕期性行為是HBV宮內感染的高危險因素。針對HBeAg陽性、HBV DNA水平較高的育齡婦女，孕前應該加強健康教育，指導其正確認識宮內感染的危害，并采取正確的預防阻斷措施，通過加強乙型肝炎病毒血清學指標監測，積極進行科學系統的治療，新生兒免疫等手段，能有效阻斷HBV宮內感染，早日實現中華醫學會感染病學分會與肝病學分會共同提出的“乙型肝炎母嬰零傳播”目標。

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A case-control study on risk factors for intrauterine HBV infection*

LiXiang,HuChao,WangTaiwu,ZhangYao,LiYafei△

(TeachingandResearchSectionofEpidemiology,CollegeofPreventiveMedicine,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)

Objective To explore the risk factors for hepatitis B virus (HBV) intrauterine infection to provide a scientific evidence for its prevention.Methods Three hundred and twelve pregnant women of HBsAg positive screened from April 2013 to May 2015 served as the research subjects and were followed up until 6 months after birth.The infantile mothers of HBsAg and/or HBV DNA positive were selected as the intrauterine infection case group,while other mothers served as the control group.The Logistic regression analysis was adopted to analyze the risk factors for intrauterine HBV infection.The questionnaire survey method was used to collect the basic data and time-resolved immunofluorescence assay was used to detect HBsAg.PCR was adopted to measure level of HBV DNA and automatic biochemistry analyzer was used to measure the hepatic functional parameters including ALT,AST,triglyceride and cholesterol.Results The single factor analysis results indicated that HBeAg,HBV DNA,contamination of amniotic fluid and sexual behavior during pregnancy were related to HBV intrauterine infection(P<0.05).The multiple variate Logistic regression results showed that positive HBeAg(OR=2.76,95%CI=1.19-7.94),positive HBV DNA(OR=9.62,95%CI=2.58-35.33),and sexual behaviors during pregnancy(OR=1.53,95%CI=1.07-6.40) were the risk factors for intrauterine HBV infection.Conclusion Pregnant women with positive HBeAg,positive HBV DNA and sexual behavior during pregnancy may be the high risk factors for neonatal intrauterine HBV infection.

hepatitis B virus;intrauterine infection;risk factor;a case-control study

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.16.008

國家自然科學基金資助項目(81202220)。 作者簡介：李祥(1976-)，在讀碩士，副教授，主要從事傳染病分子流行病學研究。△

，E-mail:liyafei2008@hotmail.com。

R512.6+2

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1671-8348(2017)16-2187-03

2017-02-06

2017-04-08)