隱源性機(jī)化性肺炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭蒲劍 劉瑾 徐永健 劉先勝 羅易寧

隱源性機(jī)化性肺炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭蒲劍 劉瑾 徐永健 劉先勝 羅易寧

隱源性機(jī)化性肺炎(Cryptogenic Organizing Pneumonia，COP)是指病因不明，以機(jī)化性肺炎(Organizing Pneumonia，OP)為病理表現(xiàn)的一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(Idiopathic Interstitial Pneumonia, IIP)，過(guò)去也被稱為特發(fā)性閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎(Idiopathic Bronchiolitis Obliterans with Organizing Pneumonia，iBOOP)。由于COP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)表現(xiàn)變化多樣，臨床上很容易誤診，現(xiàn)將我們收治的一例隱源性機(jī)化性肺炎報(bào)道如下。

病例資料

患者男，52歲，湖北十堰人。主訴“間斷咳嗽、咳痰、胸悶伴發(fā)熱一月余”于2016年5月23日入院。

患者于2016年4月14日出現(xiàn)咳嗽、咳少許白痰，伴胸悶、乏力不適，當(dāng)時(shí)無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)夜間陣發(fā)性呼吸困難、咯血、胸痛等，無(wú)嘔吐、腹瀉，無(wú)意識(shí)障礙。4月15日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)住院治療，血常規(guī)：WBC 15.62×109/L，中性粒細(xì)胞67.6 %；C反應(yīng)蛋白(CRP)45.9↑ mg/L；胸部CT示“雙肺纖維硬結(jié)灶，雙側(cè)胸腔少量積液”，心臟彩超示“二尖瓣后瓣脫垂及二尖瓣中度返流”，予頭孢西丁+阿奇霉素抗感染，但患者咳嗽、咳痰無(wú)明顯減輕，并出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.2℃，下午及夜間明顯，查風(fēng)濕全套、免疫全套、ANCA、呼吸病病原學(xué)病毒抗體均陰性，多次血培養(yǎng)均陰性；4月19日改用頭孢哌酮/他唑巴坦+左氧氟沙星抗感染，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。5月6日升級(jí)為萬(wàn)古霉素(1.0g，q12h)+亞胺培南西司他丁(1.0 g，q8h)+伏立康唑(0.2g，q12h)抗感染治療5天，患者仍發(fā)熱，期間多次復(fù)查血常規(guī)，WBC最高可達(dá)25.46×109/L，CRP最高為87.16mg/L,多次復(fù)查胸部CT(4月21日、5月4日、5月11日)示“雙肺上葉右肺下葉病灶增多，密度增高”。5月11日停用抗生素，開(kāi)始診斷性抗結(jié)核治療(異煙肼0.6g，qd+利福平 0.45g，qd+吡嗪酰胺0.5g，tid+乙胺丁醇，0.75g，qd，莫西沙星0.4，qd)，發(fā)熱癥狀無(wú)緩解，遂于5月23日以“發(fā)熱并雙肺病變性質(zhì)待查”收住我院呼吸科。(圖1-6)。

圖1 2 2016年4月21日胸部CT示雙上肺滲出性病灶 圖3,4 2016年5月4日胸部CT示雙上肺病變較前加重，右下葉出現(xiàn)新的實(shí)變影 圖5,6 2016年5月11日胸部CT示雙上肺病灶較前有所吸收，但右下葉病變加重

既往身體健康，1997年因“支氣管內(nèi)膜結(jié)核”在當(dāng)?shù)貙？漆t(yī)院予正規(guī)抗癆治療1年，已治愈。30年前因“闌尾炎” 行手術(shù)治療，否認(rèn)其他特殊病史。

入院查體：T 36.5℃，P 100次/分，R 20次/分，BP 107/72mmHg，SaO295%，雙肺呼吸音低，右下肺可聞及明顯濕啰音，左肺未聞及明顯干濕性啰音。心臟各瓣膜區(qū)可聞及收縮期3-4級(jí)吹風(fēng)樣雜音，二尖瓣區(qū)明顯。其他系統(tǒng)查體無(wú)異常。

入院診斷為1、發(fā)熱并雙肺病變性質(zhì)待查：① 肺部感染？② 肺結(jié)核？③ 其他病因待排。2、二尖瓣病變?cè)虼椤?/p>

入院后患者仍發(fā)熱，最高達(dá)38.7℃。血常規(guī)：WBC 12.46 ×109/L，中性粒細(xì)胞65.2 %；氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP) 142 pg/mL，總蛋白 60.9 g/L，白蛋白 30.4 g/L。HIV抗體(-)，梅毒螺旋體抗體(-)。血沉(ESR) 33 mm/H，C反應(yīng)蛋白(CRP) 76.7 ↑ mg/L，降鈣素原(PCT)<0.1μg/L。肺部腫瘤標(biāo)記物正常。結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)(T-SPOT):有反應(yīng)性。曲霉免疫學(xué)試驗(yàn)GM：0.31。尿常規(guī)：紅細(xì)胞(隱血) 2+↑，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 29.2 ↑/μL，糞便常規(guī)及隱血未見(jiàn)異常。ANCA系列、風(fēng)濕全套、免疫全套未見(jiàn)異常。一般細(xì)菌及真菌痰涂片陰性，3次痰涂片找抗酸桿菌陰性， 3次痰培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)致病菌。心臟彩超提示二尖瓣后葉連枷瓣并關(guān)閉不全(部分小腱索斷裂可能)。

入院后給予伏立康唑(0.2g，q12h，靜脈滴注，24/5-30/5)、美羅培南(1.0g，q8h，靜脈滴注，24/5-27/5)、利奈唑胺(0.6g，q12h，靜脈滴注，24/5-26/5)聯(lián)合抗感染及對(duì)癥支持治療，患者病情無(wú)好轉(zhuǎn)。同時(shí)，于25/5(入院第3天)行經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢術(shù)(TBLB)、現(xiàn)場(chǎng)快速細(xì)胞評(píng)價(jià)(ROSE)、纖支鏡刷片、液基細(xì)胞學(xué)、肺組織病理及穿刺肺組織培養(yǎng)。(圖7-8)。

ROSE提示：(右上葉后段、右下葉外基底段)支氣管肺活檢印片：鏡下見(jiàn)大量泡沫樣巨噬細(xì)胞，少量纖毛柱狀上皮細(xì)胞，中性粒細(xì)胞少見(jiàn)，未見(jiàn)典型核異質(zhì)細(xì)胞。纖支鏡刷片：鏡下見(jiàn)大量纖毛柱狀上皮細(xì)胞，少許中性粒細(xì)胞，未見(jiàn)其它。

活檢病理報(bào)告：(右上葉后段；右下葉外基底段)肺泡間隔明顯增寬，有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡周圍可見(jiàn)明顯成纖維細(xì)胞增生，符合機(jī)化性肺炎改變。在除外自身免疫性疾病和其他原因?qū)е碌臋C(jī)化性肺炎后，臨床診斷為隱源性機(jī)化性肺炎，遂停用美羅培南、利奈唑胺，降級(jí)為頭孢哌酮+他唑巴坦(4.5g，bid)。加用甲基強(qiáng)的松龍(40mg，qd，靜脈滴注，27/5-6/6)，2天后患者體溫恢復(fù)正常，7天后咳嗽、咳痰癥狀較輕明顯減輕，無(wú)胸悶、胸痛、呼吸困難。治療過(guò)程中，患者出現(xiàn)夜間呼吸困難，雙側(cè)胸腔積液，在超聲定位后，經(jīng)胸腔穿刺送檢胸水常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)，結(jié)果為典型漏出液，結(jié)合患者病史及癥狀，考慮與二尖瓣脫垂所致的心功能不全有關(guān)。經(jīng)過(guò)利尿及控制液體入量之后，呼吸困難迅速緩解。

圖7 2016年5月25日纖支鏡ROSE 圖8 2016年5月25日TBLB病理提示符合機(jī)化性肺炎改變 HE染色100×

圖9-12 2016年6月14日胸部CT示雙上肺病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)，右下葉病灶較前有所好轉(zhuǎn) 圖13-16 2016年7月1日胸部CT示雙肺病灶幾乎完全吸收

2016-6-7改用甲潑尼龍片(20mg/早、8mg/晚，7/6-16/6，口服)，10天后減量為20mg/早、4mg/晚。2016-06-14(入院第23天)復(fù)查胸部CT可見(jiàn)雙肺病灶較前明顯吸收好轉(zhuǎn)。查血常規(guī)：WBC 17.57 ×109/L，中性粒細(xì)胞(%) 69.8 %。

患者于2016年6月16日出院，出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍片并逐漸減量：現(xiàn)24mg(6片) qd，口服，以后每周減一片。治療2周后，患者癥狀進(jìn)一步減輕，7月1日復(fù)查胸部CT可見(jiàn)雙肺病灶幾乎完全吸收，僅遺留右下肺少許斑片、條索影(圖9-16)。之后激素繼續(xù)減量，目前減量至2片/日維持治療。

討 論

總結(jié)本病例有如下特點(diǎn)：中年男性，急性起病，既往體健，無(wú)長(zhǎng)期服藥、自身免疫性疾病及工業(yè)粉塵接觸史，主要癥狀為咳嗽、咳痰、胸悶及發(fā)熱，胸部CT提示雙肺多發(fā)病灶，并在短期內(nèi)急劇變化，病變形態(tài)多樣，有實(shí)變影、磨玻璃影及索條影，部分呈游走性改變，反復(fù)痰液及血液病原學(xué)檢查無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，使用多種抗生素治療無(wú)效，病情逐漸加重，經(jīng)支氣管鏡ROSE檢查提示，鏡下較多的巨噬細(xì)胞，胞漿呈泡沫樣改變，肺活檢病理符合機(jī)化性肺炎改變，激素治療后明顯好轉(zhuǎn)，結(jié)合臨床-影像-病理診斷后證實(shí)為隱源性機(jī)化性肺炎。

機(jī)化性肺炎(Organizing Pneumonia，OP)是一種特殊的病理形態(tài)，以遠(yuǎn)端細(xì)支氣管及肺泡腔出現(xiàn)包含著成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和疏松結(jié)締組織的肉芽組織為特點(diǎn)，最早在1983年由Davison等描述[1]，并認(rèn)為是間質(zhì)性肺疾病的一種。許多疾病在病理上均可呈現(xiàn)機(jī)化性肺炎的表現(xiàn)，只有當(dāng)臨床上未能發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這種病理學(xué)表現(xiàn)的原因或病原體時(shí)，才可以稱為隱源性機(jī)化性肺炎(Cryptogenic Organizing Pneumonia，COP)。2013年ATS/ERS發(fā)表的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(Idiopathic Interstitial Pneumonia,IIP)分類共識(shí)中將COP包含在內(nèi)，并按發(fā)病率的高低排在第3位[2]。

COP的病因不明，可能與感染、職業(yè)、粉塵接觸史、過(guò)敏體質(zhì)等有關(guān)。發(fā)病無(wú)性別差異，發(fā)病年齡50-60歲[3]。起病多為亞急性，以呼吸道癥狀為主，包括咳嗽、咳痰、胸悶、氣促及呼吸困難等，通常癥狀較輕；全身癥狀中發(fā)熱常見(jiàn)，部分患者甚至出現(xiàn)高熱，可伴有納差、乏力等其他全身癥狀[4]。肺部聽(tīng)診可正常或局部聞及干濕性啰音及Velcro啰音，少數(shù)患者可聞及哮鳴音。血常規(guī)檢查可以出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)增高，中性粒細(xì)胞比例正常或稍高，C反應(yīng)蛋白升高，但血降鈣素原正常。由于COP臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，初期常被診斷為肺炎。本例患者以“發(fā)熱并雙肺病變性質(zhì)待查”入院，臨床癥狀不具特異性，抗感染治療過(guò)程中雙肺病變不僅無(wú)好轉(zhuǎn)，反而進(jìn)一步進(jìn)展變化，故此時(shí)應(yīng)考慮COP可能。

COP在影像學(xué)表現(xiàn)上有著 “五多一少”的特點(diǎn)[5]，即“多態(tài)性、多發(fā)性、多變性、多復(fù)發(fā)性、多雙肺受累，蜂窩肺少見(jiàn)”。HRCT是發(fā)現(xiàn)、診斷間質(zhì)性肺疾病的重要方法，COP的CT表現(xiàn)可以分為3種主要類型[6]：多發(fā)性肺泡實(shí)變(典型COP)、孤立性結(jié)節(jié)(局灶性COP)、浸潤(rùn)性陰影(浸潤(rùn)性COP)。本例病例胸部CT為典型COP，呈多發(fā)、多態(tài)、多變、游走的特點(diǎn)，具體表現(xiàn)為雙側(cè)胸膜下或沿支氣管血管束分布的斑片狀實(shí)變影、條索狀影及磨玻璃影，實(shí)變影和腫塊影中可見(jiàn)支氣管充氣征，故起初容易被誤診為肺炎。而部分局灶性COP患者表現(xiàn)為孤立性結(jié)節(jié)，這很容易誤診為肺癌。浸潤(rùn)性COP的表現(xiàn)多為雙下肺的間質(zhì)性病變，伴邊界不清的網(wǎng)狀或地圖樣實(shí)變影[7]，這需要與非特異性間質(zhì)性肺炎(Nonspecific Interstitial Pneumonia，NSIP)和特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy)的肺部表現(xiàn)相鑒別。除了以上經(jīng)典的COP影像學(xué)表現(xiàn)之外，有文獻(xiàn)報(bào)道稱中央為磨玻璃影而周圍呈實(shí)變影的反暈輪征(reversed halo sign)或環(huán)礁征(atoll sign)等少見(jiàn)的影像學(xué)特征對(duì)于COP的診斷有一定的提示作用[8]。

COP的診斷較為困難，需要依靠臨床、影像、病理三者的密切結(jié)合。外周血PCT檢查有可能為排除細(xì)菌感染提供重要依據(jù)，本病例多次檢查發(fā)現(xiàn)ESR及CRP均明顯增快，WBC明顯增高，但三次PCT(外院兩次，入院后一次)檢查均低于0.1μg/L。在肺組織的獲取上，除了傳統(tǒng)的開(kāi)胸手術(shù)和胸腔鏡肺活檢，2013年的ATS/ERS共識(shí)中提出經(jīng)皮肺穿刺活檢或經(jīng)纖支鏡肺活檢(TBLB)也可用于診斷COP，且這兩種方法的創(chuàng)傷更小、操作更簡(jiǎn)單、患者更易于接受[2]。但肺組織活檢病理證實(shí)為機(jī)化性肺炎，并不能診斷COP，還必須結(jié)合患者病史、實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床資排除其他感染、自身免疫性疾病、藥物、環(huán)境等所致的繼發(fā)性O(shè)P，才可診斷COP[9]。若未能取得肺組織標(biāo)本或病理結(jié)果陰性，仍高度懷疑COP時(shí)，根據(jù)典型影像學(xué)表現(xiàn)，排除其他疾病，可予診斷性治療，密切隨訪觀察治療效果后，明確診斷。

糖皮質(zhì)激素是治療COP的主要藥物,但對(duì)于糖皮質(zhì)激素的用量及療程，目前尚無(wú)統(tǒng)一的方案[3]。有的學(xué)者主張高劑量、長(zhǎng)療程[10]，即激素起始劑量為1 mg·kg-1·d-1使用1至3個(gè)月，后減量為40mg/d使用3個(gè)月，最后以10mg/d(或20mg/次，隔天使用)維持，總療程1年。還有學(xué)者主張低劑量、短療程[4]，即起始劑量為0.75mg·kg-1·d-1，4周后減量為0.5 mg·kg-1·d-1繼續(xù)使用6周，此后每4-6周減量1次至完全停用，總療程一般3-6個(gè)月。COP對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好、起效快。病情較重者，治療初期可給予靜脈用藥，快速控制肺內(nèi)炎癥，一般癥狀在1-3天內(nèi)明顯改善，1-2周病灶開(kāi)始吸收[11]，然后改為口服，以后根據(jù)病情逐步減量，減量的速度需根據(jù)每例患者的情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)節(jié)，維持用藥至病灶完全吸收。COP預(yù)后良好，但在激素減量過(guò)快或停藥后容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率約13-58%[12]，復(fù)發(fā)不增加死亡率且激素治療仍有較好效果[13]。本例患者在診斷明確后給予甲強(qiáng)龍(40mg，qd)靜脈滴注，臨床癥狀迅速好轉(zhuǎn)，影像學(xué)肺部病灶短期內(nèi)明顯吸收，激素治療反應(yīng)良好。出院后繼續(xù)口服治激素療并逐漸減量，目前病情穩(wěn)定。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.08.052

430030 湖北 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

羅易寧，E-mail：ynLuotj@163.com

2016-12-06]