成人肺朗格罕氏組織細胞增生癥1例及文獻復習

周威 何騫 李紅星 芮昱雯 宗亞雯 李培 張方 施毅 蘇欣,

·病例報告·

成人肺朗格罕氏組織細胞增生癥1例及文獻復習

周威1何騫2李紅星2芮昱雯1宗亞雯1李培1張方1施毅1蘇欣1,2

病例資料

患者男性，30歲，于2015-06-11晚間散步中突感右側胸部陣發疼痛，伴輕度頸背部酸痛、陣發性咳嗽，咳少量黃白痰，持續約5分鐘左右，后右側胸痛間斷發作，持續5-10分鐘不等，可自行緩解，病程中無發熱、頭痛、咯血、痰中帶血。2015-06-22患者至當地醫院住院治療，入院后血常規：白細胞8.1×109/L、淋巴細胞比例21.3%、單核細胞比例8.1%、中性粒細胞比例67.9%、血小板計數85×109/L↓；血生化示： ALT 101U/L↑、AST 47U/L↑、CRP 2.7mg/L、血沉13mm/h，腫瘤標志物、抗核抗體均正常范圍；血清G、GM試驗(-)。胸部CT示：兩肺彌漫性小結節，結節直徑多小于1cm，右上肺可見多個小薄壁空洞；頸胸椎MRI平掃示：C3-4和C5-6椎間盤輕度突出，胸椎MRI未見明顯異常；支氣管鏡檢查鏡下未見異常，氣管鏡刷片抗酸桿菌、BALF抗酸桿菌、BALF G試驗均為陰性。予“頭孢西丁+左氧氟沙星”抗感染治療，患者胸痛與發病初類似，未見明顯緩解，并于6月27日出現午后低熱，熱峰約37.4℃。2015-7-1至我院進一步診治。患者既往有吸煙史10包/年。

入院后查體：神清，甲狀腺大，質地軟。右側前胸壁第3、4肋間有壓痛，胸骨無叩痛，雙肺呼吸音粗，叩診呈清音，未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音。2015-7-1于我院查胸部CT提示：兩肺中上葉多發小結節、薄壁空洞(圖①-⑧)。2015-07-02行淺表超聲檢查提示：雙側甲狀旁腺區聲像圖未見占位。2015-07-03行支氣管鏡檢查，鏡下見左側各級支氣管通暢，黏膜充血，少許膿性分泌物，右側各級支氣管通暢，于右中葉外側段行TBLB送病理檢查，術后病理示少量增生的纖維及黏膜組織，備注：切片內未見明確的Langerhan cells。2015-07-08轉入外科，全麻下行“腔鏡下右上肺結節活檢術”，術后病理診斷：朗格罕氏細胞組織細胞增生癥，免疫組化標記：病變細胞 CD1a (3+)，CD68 (3+)，Langerin (3+)，S-100 (3+)，CKpan 肺泡上皮(+)，CD20 (-)，CD3 (-)，TTF-1 (-)，Ki-67(60%+)(圖-)。患者右脛前皮膚有皮疹，完善甲功、腹部CT、心臟超聲、皮膚活檢、骨髓穿刺等檢查以評估患者病情。皮膚活檢病理示“右脛前皮膚”表皮角化不全伴角化過度，真皮淺層小血管周圍慢性炎細胞浸潤。腹部CT提示肝右葉鈣化灶，右側后腹壁皮下少許積氣。心臟超聲大致正常；骨盆X線未見明顯異常；骨髓細胞學檢查未見明顯異常。建議行骨ECT檢查，患者拒絕。患者肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥診斷明確，不排除骨骼、肝臟、皮膚受累。囑患者戒煙，轉至我院血液科進一步治療，于2015-7-24開始行第一療程化療，目前患者仍于當地醫院定期行維持化療，2016-5-12患者至我院門診隨診，患者一般情況良好，無咳嗽咳痰，無呼吸困難等不適，閱患者2016-5-3外院胸部CT片提示兩肺中上葉病灶基本消失，僅余少許結節影及纖維條索影(圖⑨-)

文獻復習

PLCH是以樹突樣細胞，即肺朗格罕氏細胞浸潤組織為特征，形成雙肺多發的細支氣管旁間質結節和囊腔的一種肺間質性疾病，是朗格罕氏組織細胞增生癥的一種特殊類型。LCH較多累及骨骼(特別是顱骨和中軸骨)、肺臟、中樞神經系統(特別是下丘腦區域)以及皮膚，PLCH可以是單系統LCH，也可以是多系統LCH累及的一部分。國外一項數百名彌漫性肺疾病患者接受外科肺活檢的研究顯示PLCH占其中的4%-5%[1]。國內一份包含66例LCH患者的回顧性分析顯示，肺部累及占成人LCH的33.3%[2]。

流行病學 在中國知網上，以“組織細胞增生癥”和“肺”為關鍵詞搜索文獻43篇，以“組織細胞增多癥”和“肺”為關鍵詞搜索文獻19篇。通過回顧既往國內文獻報道，共統計包括51例確診肺累及的LCH成人患者。男性患者42例，女性患者9例，分別占總病例數的82.4%和17.6%[2-31]，患者中位年齡33歲。其中男性吸煙患者28人，占男性患者總人數的66.7%，女性吸煙患者2人，占女性患者總人數的22.2%。過去認為PLCH多發生于30-50歲男性，近年亦有研究顯示PLCH多發生于20-40歲的青年人，呈現年輕化趨勢，且男女發病比例并無明顯差別[32]。本文回顧統計顯示20-40歲的年輕患者共33人，占總病例數的64.7%，同樣顯示PLCH發病呈年輕化趨勢。本文統計發現男性發病率約是女性的4倍，男性患病率明顯高于女性。但統計結果顯示男性患者吸煙比例(66.7%)同樣高于女性患者吸煙比例(22.2%)，約是女性患者吸煙比例的3倍。因此吸煙與男性患者發病關系更加密切[32]。

臨床表現 本文回顧統計的51例肺部受累的PLCH病例中，僅1例無任何臨床癥狀， 7例患者無明顯呼吸道癥狀，約占14.0%。在51例患者中，骨骼累及占21.6%，淋巴結累及占23.5%，甲狀腺累及占9.8%，皮膚累及占9.8%，神經系統累及占7.8%，肝脾腫大占11.8%。患者的臨床表現中咳嗽最為常見，約占58.8%，多以干咳為主，其次是胸悶、氣短最多，約占52.9%，發生氣胸的患者占23.5%，其中左側氣胸約占37.0%，右側氣胸約占63.0%。此外胸痛和呼吸困難在臨床表現中均占17.7%，而咯血僅占3.9%。其他肺外或全身臨床表現包括尿崩癥、發熱、疲勞、體重下降及盜汗分別約占17.7%、9.8%、5.9%、9.8%、2.0%。 據相關文獻報道，約1/4 PLCH患者無臨床癥狀，2/3的患者會出現呼吸系統癥狀，運動性呼吸困難(60%)和干咳(45%)是主要的臨床表現，胸痛主要由于病變累及胸膜及發生氣胸，約占10%，氣胸約占15%，咯血較為少見，約占1%。肺外表現如尿崩癥、骨骼及皮膚的累及，約占10%-15%，疲勞、發熱、盜汗、體重下降等全身表現約占15%-20%[32-33]。在本文統計結果中，無任何臨床癥狀的PLCH患者僅1例，占2.0%，遠遠低于既往文獻報道的25%。本文統計顯示咳嗽和胸悶、氣短最為常見，分別約占58.8%和52.9%，而既往文獻報道顯示運動性呼吸困難(60%)和干咳(45%)是主要的臨床表現，這可能與患者臨床癥狀的表述差異有關。此外PLCH的病人可能會增加腫瘤的發生風險，特別是血液系統腫瘤，如淋巴瘤等，因此當PLCH患者出現全身癥狀時，應警惕腫瘤的發生。

影像學特征 本文統計了51例PLCH肺部影像學特點，發現肺內微結節占所有胸部CT表現的60.8%，厚壁囊腔占60.8%，薄壁囊腔或肺大皰占68.6%。PLCH有相對特殊的影像學特征[34-35]。HRCT通常提示肺內有結節、囊性病變。在早期以小葉中心性結節病變為主，囊性病變普遍存在于PLCH的任何階段，但隨著疾病進展囊性病變逐漸占據主導，最晚期的患者胸部CT可呈現全肺的囊腔影。肺內病變部位主要分布在上、中葉肺及肺底局部。終末期表現為致密的纖維化和囊腔改變，呈蜂窩肺。

病理學特征 PLCH具有特殊的病理組織，低倍鏡下可見到相對正常的肺組織中散在以細支氣管為中心的星狀間質性結節，病變時相不均一，結節、囊腔和纖維斑痕同時存在，病理組織具有特征性的朗格罕氏細胞。高倍鏡下可看到特征性的朗格罕氏細胞聚集，可通過看到Birbeck顆粒加以辨別，即一種可被Langerin (CD207)免疫組化染色的五層棒狀的細胞內結構[36]。此外，朗格罕氏細胞胞漿中和細胞表面分別具有S-100和CD1a抗體，其免疫組化呈陽性即可確診。本例患者"腔鏡下右上肺結節活檢術"術后病理提示可見朗格罕氏細胞組織細胞，病變細胞免疫組化染色CD1a,CD68,Langerin,S-100均提示陽性(圖-)，因此可以確診為肺PLCH。

診斷方法 本文統計的51例患者中，病理確診有44例，占86.27%，在病理確診的患者當中，通過肺穿刺確診的有4例，經氣管鏡肺活檢(TBLB)3例，開胸肺活檢8例，胸腔鏡肺活檢16例，通過淋巴結活檢或其他部位活檢確診的有13例，這些診斷手段分別占所有確診患者的7.8%、5.9%、15.7%、31.4%、25.5%，另外還有7例是臨床診斷，占總患者數的13.7%。本文統計發現，在肺組織活檢病理確診病例中，胸腔鏡肺活檢確診率最高，與開胸肺活檢相似，胸腔鏡肺活檢和開胸肺活檢共占肺組織活檢病理確診病例的77.4%，而肺穿刺活檢和經氣管鏡肺活檢則僅占22.6%。這是可能由于經皮肺穿刺活檢或氣管鏡活檢獲得的肺組織小，病理難以由此做出診斷，因此對于PLCH患者，微創小活檢診斷的還比較困難。此外有文獻報道，氣管鏡肺泡灌洗檢查也有輔助診斷意義，氣管鏡肺泡灌洗液中CD1a陽性細胞率大于3%高度提示PLCH，但并不能作為診斷標準，只有當大于5%才具診斷意義[37-39]。但也有研究者認為如有相關臨床表現，且支氣管肺泡灌洗液中能夠找到朗格罕氏細胞也能確診PLCH。

圖1 患者治療前后胸部CT表現

圖1中，①為患者2015-7-1胸部正位片，兩肺上葉及中葉沿支氣管可見多發囊腔及散在結節狀、斑片狀增高影，囊腔及結節分布不均，大小不一，圖②-⑧為患者2015-7-1胸部CT平掃，兩肺上葉及中葉多發囊腔及結節灶，囊腔大小不一，囊壁薄厚不均，最大囊腔直徑12mm，最小囊腔直徑2mm，結節灶直徑1-10mm不等(紅色箭頭所示)。圖⑨-為患者治療后2016-5-3外院復查胸部CT片，兩肺上中葉病灶基本消失，僅余少許結節影及纖維條索影。

治 療

在本文統計的51例患者中，僅35例患者明確闡述了干預措施，包括激素治療12例，10例患者病情控制或好轉，占83.3%，化療、手術治療分別是7例和8例，均有6例患者病情控制或好轉，分別占85.7%和75.0%，戒煙13例，其中僅戒煙而未予其他治療的患者8例，7例患者病情得到控制或好轉，占87.5%，在7例僅戒煙患者中，2例患者胸部CT提示病灶幾乎全部消失[2-31]。目前認為，對于PLCH患者的管理最關鍵是戒煙[40-41]，戒煙可使一半以上的患者出現病情穩定、部分緩解甚至完全緩解，但部分患者戒煙后疾病仍然進行性加重，如反復自發性氣胸、肺動脈高壓甚至呼吸衰竭。對嚴重疾病或肺功能進行性下降的病人，應當考慮藥物或激素治療，Vassallo等認為激素對早期明顯炎癥病變的病人有效[32]，但病人對類固醇類激素治療的客觀療效尚未被證實。其他免疫抑制劑及細胞毒類藥物，包括氯脫氧腺苷、環磷酰胺、甲氨蝶呤等，已經應用于小部分的患者，但其療效仍不明確，需要進一步的研究[42-45]。對于反復氣胸病人可考慮胸膜固定術[46]，對有嚴重呼吸系統損傷、有限預期壽命及嚴重肺動脈高壓的病人可考慮肺移植，但肺移植后PLCH仍有可能復發[47]。

預 后

PLCH的預后不良與下列因素相關，如年齡高、持續的全身癥狀、多器官受累、廣泛的囊腫和蜂窩肺、彌散功能嚴重降低、阻塞性肺通氣功能障礙、長期的激素治療及相關的肺動脈高壓。患者的生存周期明顯短于同年齡同性別的健康人群，診斷PLCH后5年生存率為74%，10年生存率為64%，預計的生存中值為12.5年[33]。其中PLCH患者主要死于呼吸系統并發癥，絕大多數的患者死于呼吸衰竭。本文回顧國內51例PLCH的患者中，僅極少數隨訪，且隨訪時間較短，在此不作統計。

PLCH是一種罕見的肺間質性疾病，好發生于吸煙的中青年男性患者，目前仍沒有準確的流行病學和發病率。對于吸煙者，出現兩中上肺結節、囊腫甚至纖維化應警惕此病的發生，戒煙仍是目前最首選的干預措施，對疾病的早期認識，發現和及時干預會改善疾病的預后，延長患者的生存周期。

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1. 210002 江蘇 南京，南京大學醫學院臨床學院 南京軍區南京總醫院 呼吸與危重癥醫學科 2. 510515 廣東 廣州，南方醫科大學醫學院臨床學院 南京軍區南京總醫院 呼吸與危重癥醫學科

蘇欣， E-mail address: suxinjs@163.com

2016-12-05]