清道夫受體與肺部感染疾病的研究進展

王東 陳復輝 孫亞嬌

·綜 述·

清道夫受體與肺部感染疾病的研究進展

王東 陳復輝 孫亞嬌

概述

最早有研究在巨噬細胞上發現了具有吸收及降解acLDL能力的清道夫受體，隨后其他的清道夫受體家族陸續被發現，依據它們的序列和結構特點，清道夫家族有A-J10個亞分類[1]。已經證實清道夫受體可以識別廣譜的配體，包括微生物病原體PAMPs，以及宿主自身分子，如：熱休克蛋白、脂蛋白等，基于清道夫受體能與病原微生物及內源性自身結構反應的特異性[2]，清道夫受體是固有免疫反應中重要的模式識別受體[3]。

肺部感染性疾病是臨床上常見的一類疾病，包括肺炎(例如細菌、病毒、非典型病原體等引起的肺炎)、肺膿腫、肺真菌病以及肺結核病等。有研究表明清道夫受體家族與肺部感染性疾病有關，但其在肺部感染疾病發展過程中起到的作用未完全闡明，最新的研究證明清道夫受體能與肺感染過程中氧化的磷脂及膽固醇結合，放大肺部炎癥反應，進而參與肺部先天性及適應性免疫反應[4]。而且學者認為清道夫受體可以通過識別磷脂酰絲氨酸進而誘發凋亡細胞的抗炎作用[5]。本篇文章回顧了近年來有關清道夫受體與肺部感染性疾病相關的研究。

清道夫受體A(SR-A)與肺部感染性疾病

一、清道夫受體A(SR-A)，也被稱為SCARA1/SR-A1, SR-A是在巨噬細胞和樹突狀細胞上表達的具有吞噬功能的模式識別受體，SR -A可以識別不同的自體及異體的配體，包括已修飾的低密度脂蛋白(acLDL、oxLDL)，革蘭陽性及革蘭陰性細菌，病原體相關分子模式，(例如：脂多糖、雙聯RNA、非甲基化的鳥嘌呤二核苷酸、丙型肝炎病毒、熱休克蛋白、蛋白多糖和β淀粉樣蛋白等)[6]。 SR-A是骨髓白細胞(巨噬細胞和樹突狀細胞)的固有受體， SR-A參與并調節TLR2信號傳導通路[7]，并且在各種感染和炎癥反應中起到重要的作用[8]。最近的研究表明，SR-A1在先天免疫中起著重要的作用，參與細胞凋亡和增殖,，并且能清除肺部復雜的氧化脂質[9-10]。

二、支原體常常引起肺部感染，有實驗通過構建野生型和SR-A(-/-)小鼠感染肺炎支原體的模型，研究了SR-A在肺炎支原體感染中起到的作用。該實驗結果顯示肺炎支原體引起的是一種慢性混合炎癥反應，肺炎支原體感染的SR-A(-/-)小鼠表達高水平的IL1β，KC，MCP1，和 TNFα，而野生型小鼠肺部炎癥是以IL1β增高為代表的單核細胞增多癥。這些結果提示，SR-A受體可以減少宿主感染肺炎支原體的概率。此外，NH3聚集可能會加劇SR-A(-/-)小鼠肺炎支原體感染引起的慢性炎癥[11]。

CD36與肺部感染性疾病

一、CD36也被稱作SR-B2，最初被認為是血小板反應蛋白，是典型的SR-B類清道夫受體，CD36在識別和攝取氧化脂磷質、凋亡細胞方面起到重要作用[16]。另外，由于CD36是TLR2的輔助受體，它在金黃色葡萄球菌感染中起到重要的作用，CD36缺失的小鼠清除金黃色葡萄球菌的能力下降，死亡率增加[17],CD36受體在金黃色葡萄球菌感染中發揮的作用取決于感染的部位，對肺部感染起到保護作用，而它在腹膜感染是有害的[18]。然而，它在其他革蘭氏陽性細菌感染中的作用尚不清楚。

二、 有研究利用構建CD36缺陷小鼠，試圖探討CD36在肺炎球菌性肺炎中起到的作用。實驗結果發現，CD36在肺泡巨噬細胞和呼吸道上皮細胞都有表達。在感染早期，CD36(-/-)小鼠與野生型相比有過度表達的炎癥反應。在之后的感染中，盡管CD36(-/-)小鼠由于CD36缺失的巨噬細胞吞噬肺炎鏈球菌的能力下降，表現出細菌清除能力受損，但與CD36基因未敲除的小鼠相比，僅對死亡率產生輕微的影響。這些數據表明，CD36具有吞噬作用能加強宿主對肺炎鏈球菌的清除及調節早期自然免疫反應，但對死亡率的影響不大[19]。

清道夫受體B(SR-B)與肺部感染性疾病

一、SR-B也被稱作SCARB1或者SR-B1是第一個被發現可以識別高密度脂蛋白的清道夫受體，SR-B1和CD36有極其相似的序列同源性，SR-B1在多種組織上表達，但主要表達在與膽固醇代謝有關的器官，例如：肝臟、腎上腺及性腺等[20]。SR-BI參與癌細胞的膽固醇代謝，SR-BI的過度表達已在一些腫瘤和腫瘤細胞株中被發現，包括乳腺癌和前列腺癌。SR-BI作為新興的腫瘤標志物的靶向治療靶點受到專家的重視[21-22]。SR-B能調節細胞攝取脂多糖，并對清除血漿中的脂多糖起到重要作用，因此SR-B在識別病原體時也發揮作用[23]。

二、雖然SR-B是由中性粒細胞及肺固有細胞表達[24]，但是它在肺部免疫的功能沒有闡述。有研究表明，相對于SR-BI(+/+)對照組，SR-BI(-/-)小鼠因肺和血液中細菌的數量增多，皮質酮誘導缺陷，血清中細胞因子增加及器官損傷等原因，SR-BI(-/-)小鼠患細菌性肺炎的死亡率增加。皮質酮替代治療使肺泡中性粒細胞數量趨于正常，而肺泡細胞因子、細菌負荷或死亡率沒有改變，這提示腎上腺功能不全抑制SR-BI(-/-)小鼠氣道中性粒細胞的功能。雖然肺泡中性粒細胞增加，SR-BI(-/-)小鼠仍表現出受損的細菌清除作用。在感染期間，SR-BI(-/-)顯示中性粒細胞氧化減少和CD11b外化，表面L-選擇素增加。綜上所述，SR-BI在多個方面加強中性粒細胞防御肺炎的能力[25]。

三、SR-B參與結核分枝桿菌的感染過程。有研究證實，分枝桿菌可以直接與轉染細胞的SR-B1連接，這種相互作用可以被特異的SR-B1抗體抑制。該實驗選擇了一系列的巨噬細胞，包括表達清道夫受體的肺泡巨噬細胞，然而，SR-B1(-/-)或野生型小鼠在識別和對結核分枝桿菌感染的反應無差異。此外，當野生型和SR-B1(-/-)小鼠被注射了低劑量的結核分枝桿菌(100 CFU/鼠)后，小鼠的生存率、細菌載量、肉芽腫形成及細胞因子的產生沒有改變。然而，SR-B1(-/-)小鼠在感染高劑量(1000 CFU ‘鼠)的結核分枝桿菌時TNF-α、IFN-γ和IL-10表達顯著降低，從而影響炎性病灶的大小，但不影響細菌的數量[26]。結論盡管SR-B1參與結核分枝桿菌的識別，但其在體內結核分枝桿菌感染過程中只起到很小的作用。而且SR-B1損失在結核桿菌感染時能夠被功能性代償。

一方面，SR-B1受體在結核分枝桿菌感染時減少，某種程度上是由于表面活性劑封閉細菌受體，并且在體外實驗已經被證實，表面活性劑可能直接與結核分枝桿菌競爭受體，或者與結核分枝桿菌聚集，從而改變他們與宿主之間的反應，例如SP-D，另一方面，SR-BI減少可能是結核感染時受體下調的結果，在以往的研究中已經證實 巨噬細胞活化可以抑制SR-B1的表達[27]，此外，清道夫受體CD36已經被發現能降低結核病人的單核細胞數量，單核細胞在抗結核治療后恢復正常水平[28]。

小結：清道夫受體在動脈粥樣硬化方面已經被廣泛研究[29]，清道夫受體與肺感染疾病有關的病理生理機制還沒有完全揭示，但是清道夫受體在肺感染性疾病發生發展過程中起到的作用已經逐漸顯示，清道夫受體可能成為肺感染性疾病預防及治療的一個新的靶點，尤其在病原體耐藥越來越多的情況下，將對臨床治療肺感染性疾病具有重要意義。

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2017-01-04]