在“計劃性肝切除”的理念下審視聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術及門靜脈栓塞

李斌 姜小清

在“計劃性肝切除”的理念下審視聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術及門靜脈栓塞

李斌 姜小清

計劃性肝切除； 聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的肝切除術； 選擇性門靜脈栓塞； 選擇性門靜脈結扎

2011年第9屆歐非肝膽胰會議上，Schnitzbauer等[1]首次報道了3例經臍韌帶原位劈開肝臟同時結扎門靜脈右支的手術方式，并于次年報道了更多此類病例臨床實踐結果，這一術式被命名為聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)[2]。隨后，ALPPS成為近幾年來肝膽外科學界最為熱議的領域和爭論焦點。查詢ALPPS國際注冊系統(WWW.alpps.net)，截至2016年12月9日，全球已有749例患者進行了研究注冊。

關于ALPPS的病理生理機制，大鼠動物實驗顯示，促有絲分裂細胞因子(IL-6、 HGF、 TNF-α)和抗增殖細胞因子(IL1-β，TGF-β)相互作用，是ALPPS術后肝再生及維持的關鍵性分子機制[3]。此時，仍保留有肝動脈血液供應的離斷肝葉，可成為一個臨時的輔助性肝臟，幫助增生中的剩余肝臟進行新陳代謝。有研究顯示，ALPPS一期手術后擬殘余肝臟迅速增生，短期內體積可以超過術前的70.0%～80.0%以上[4-5]。

自ALPPS開展以來始終伴隨著爭議，其關注點聚焦于手術的安全性和倫理性，以及給患者帶來的術后高并發癥發生率[6]。無疑，由于需要連續實施兩次手術，傳統法ALPPS給患者在較短的時間內帶來巨大的手術創傷，相關并發癥發生情況也隨著開展例數的增多有了更多的報道。2015年一項對ALPPS注冊系統內320例患者的分析發現，ALPPS術后90天總體死亡率 為8.8%，其中 75.0%的患者死亡原因為肝功能衰竭，14.0%的患者在一期手術后即發生了肝功能衰竭[7]。

鑒于ALPPS可能會給患者帶來諸多不利之處的風險，臨床學界聚焦于促進肝再生速率、減少術后并發癥的發生，對ALPPS進行了多項技術改進的實踐[8-10]。但正如劉允怡院士在2016年11月12日第五屆杭州國際肝膽胰外科微創外科學術會議時指出，“這些改變有些是從繁到簡，但有些是從繁到更繁。可惜的是，有關這些ALPPS手術術式的變化都是基于個案或小型的病例組經驗得出來的，這些改變尚需要一些大型研究才能確立他們的地位”。

雖然ALPPS已迅速成為肝膽外科國際臨床領域的熱點，但由于其高達10.0%～20.0%的手術死亡率，與日本監管計劃肝切除手術死亡率應小于2.0%的要求相距較遠，因此日本肝膽外科學界在ALPPS的臨床實踐中相對較為謹慎，而是更為肯定選擇性門靜脈栓塞(portal vein embolization，PVE)在臨床治療中的價值。目前在日本僅有個別醫療中心將ALPPS作為晚期結腸癌肝轉移的治療選擇[11]。

簡要梳理、回顧PVE的歷史發展脈絡，日本肝膽外科學界進行了諸多重要的工作。1920年Rous等[12]報道在兔模型上結扎門靜脈支后，門靜脈阻塞側肝段進行性萎縮，而通暢側肝段發生了增生；Bax等[13]報道了繼發于腫瘤的膽道梗阻或門靜脈梗阻的肝萎縮和非梗阻肝葉的代償性增生的臨床現象；Honjo等[14]進行了門靜脈結扎治療肝癌的臨床實踐；Makuuchi等[15]將PVE作為輔助技術引入到廣泛肝臟切除的術前準備，并于1984年首先將PVE技術應用在肝門部膽管癌術前準備，這一臨床實踐使其獲得了外科學界盛譽。

Makuuchi(幕內雅敏)教授作為PVE臨床應用的引領者，對PVE有著豐富的實踐經驗，針對近年來興起的ALPPS也有著深刻的思考。2016年11月12日，Makuuchi教授在第五屆杭州國際肝膽胰外科微創外科學術會議上作了“PVE vs ALPPS”的主題報告。基于1998年一項關于有/無卵泡抑素組90.0% 肝切除術后變化的研究報道[16]，以及基于成人活體肝移植的病理檢查的研究發現，Makuuchi教授認為，肝臟再生速率并不是越快越好，肝臟再生速率有一定的限制。一旦肝臟再生速率超過了最大限制，Hering膽管細胞增生過強，阻塞小葉間膽管和肝細胞中的膽小管之間的連接通路，進而導致膽汁淤積。對于ALPPS的臨床研究，必須明確ALPPS手術中門靜脈壓力以及合適的細胞因子的劑量或濃度所致的肝臟再生速度的上限。Makuuchi教授認為，在目前有關ALPPS的報道中，尚沒有對膽汁淤積與術后肝功能衰竭做相關性的描述分析，而是普遍將ALPPS死亡的主要原因誤解歸為感染。相對而言，他認為PVE比 ALPPS更安全，但臨床應用PVE需警惕門靜脈栓塞支發生再通。因此，PVE術后每隔2～3天應行超聲檢查，一旦發現再通，應在超聲引導下門靜脈靶支內注入無水酒精予以徹底栓塞。

2014年Shindoh等[17]發布了一項持續18年，包括結腸癌肝轉移、肝細胞癌、肝外或肝內膽管癌、神經內分泌腫瘤等的臨床治療研究報道，在擬行“大范圍計劃性肝切除(planned major or extended hepatectomy)”病例中，術前評估當擬殘余肝體積無法滿足以下條件時：正常肝臟者不少于20.0%，術前已進行全身化療或病理證實已有肝組織損傷者不少于30.0%及慢性肝病不少于40.0%，有358例患者進行了術前PVE準備(其中235例行門靜脈右支和第Ⅳ段門靜脈支聯合栓塞的選擇性PVE)。該研究表明，PVE技術成熟，成功率較高(97.8%)，PVE術后中位時間32天時擬殘余肝臟中位增生率達50.3%(27.0%～77.8%)，PVE術后并發癥率(3.9%)及二期手術后90天內因肝衰竭導致的死亡率低(3.8%)。雖因腫瘤進展導致PVE術后有44例(12.6%)的患者未能完成二期手術，但作者認為腫瘤進展主要為肝外轉移，并無證據表明與未及時一期切除肝內腫瘤有關，PVE是一種安全有效、能夠顯著降低大范圍肝切除風險的術前準備手段。

回顧“計劃性肝切除”理念形成的脈絡，Hiroshashi等[18]報道了TAE術后1個月左右行肝切除治療肝癌的“計劃性肝切除”治療策略；Fujjo等[19]報道了將TAE聯合PVE應用于肝細胞癌手術前準備的二期肝切除治療策略；Moussa等[20]提出“計劃性肝切除”應用于復發或殘余肝癌再次切除的可行性策略；Adam等[21]報道在聯合PVE等治療或準備方法的基礎上“二步分期計劃肝切除”。隨著治療技術手段的發展及治療體系的多樣性，圍繞其臨床意義，我們認為“計劃性肝切除”已上升成為一個臨床治療理念，其內涵已擴展至“有計劃的縮小病灶體積或減少手術切除范圍、提高手術安全性、降低術后肝衰竭等并發癥風險”的較為寬泛的領域。肝功能評估、肝臟三維重建及肝體積測定，選擇性膽道引流，膽汁回輸，TACE、PVE、選擇性門靜脈結扎(portal vein ligation，PVL)，解剖性肝切除術、ALPPS等，都可納入“計劃性肝切除”的范疇及體系[1，22-31]。通過10余年的臨床實踐，姜小清教授帶領的東方肝膽外科醫院膽道一科團隊對“計劃性肝切除”的治療體系已形成了清晰、具體的臨床路徑，取得了良好的臨床效果。近期MYAO臨床研究表明，對Bismuth Ⅳ型肝門部膽管癌患者在肝移植術前進行新輔助治療能夠有效提高術后生存率[32]，我們認為這種治療策略也符合“計劃性肝切除”的內涵及范疇。

依照“計劃性肝切除”理念的內涵，無論任何治療手段和策略，我們認為都應遵循以下原則：在達到降低手術風險的同時，能夠將原本無法耐受手術打擊或不具備手術條件、但沒有手術絕對禁忌證的“邊緣性患者”，順利、安全的實施手術治療方案。因此，由于既往“傳統法”ALPPS無法避免給患者帶來巨大的創傷、而“改進法”ALPPS尚處于探索階段，在現階段相比較PVE、PVL、ALPPS三種治療策略，我們認為只有PVE和PVL能夠達到上述原則、符合“計劃性肝-切除”理念的內涵(表1)。

事實上，當上升到“計劃性肝切除”理念的層面我們不難發現，由于ALPPS、PVE二者都可納入“計劃性肝切除”的技術手段范疇，糾結于評判二者“孰更優”將會禁錮我們的思維。如果能夠在安全性、有效性、技術推廣的難易程度等多方面取得較為完美的兼顧和平衡，包括ALPPS和PVE、PVL等的任何技術手段和個體化治療策略，都會受到臨床學界歡迎并根據患者整體情況靈活應用。目前，ALPPS在患者的安全性、術后并發癥的有效規避和技術操作的復雜性等領域還存在著較大的探索、發展空間，考慮到患者的切身利益，目前在臨床治療中采取更為簡單有效、技術成熟、費用相對低廉的PVE或PVL等策略，不應視為一種“保守”的臨床思維和態度，仍具有良好的現實意義。

表1 PVE、PVL、ALPP臨床應用比較

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(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.004

200438 上海，第二軍醫大學東方肝膽外科醫院膽道一科 第二軍醫大學膽道惡性腫瘤專病診治中心

姜小清，Email：jxq1225@sina.com

2017-03-20)