單磷酸阿糖腺苷治療急性皰疹性齦口炎療效觀察

宋慶 安淑華 李志宏 湯殿維 王穎慧 李凌云

單磷酸阿糖腺苷治療急性皰疹性齦口炎療效觀察

宋慶 安淑華 李志宏 湯殿維 王穎慧 李凌云

目的 觀察單磷酸阿糖腺苷聯合匹多莫德對兒童急性皰疹性齦口炎的治療效果，為臨床用藥提供依據。方法 選取航天中心醫院兒科2012年5月～2016年6月收治的648例急性皰疹性齦口炎患兒，隨機分為單磷酸阿糖腺苷靜脈滴注聯合匹多莫德口服組、利巴韋林靜脈滴注組和對照組，每組216例。3組均予解熱鎮痛、蒲地藍消炎口服液、口腔護理等同樣的對癥支持治療。分別比較3組平均退熱時間、皰疹消退時間、淋巴細胞亞群、免疫球蛋白水平及不良反應。結果 單磷酸阿糖腺苷組患兒熱退時間及皰疹消退時間均短于利巴韋林組及對照組,差異均有統計學意義(P<0.01)。治療后IgG、IgA、IgM、CD4、CD4/CD8單磷酸阿糖腺苷組與利巴韋林組及對照組比較差異均有統計學意義(P<0.05)，利巴韋林組與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 單磷酸阿糖腺苷可縮短皰疹性齦口炎熱退及皰疹消退時間，體液免疫及細胞免疫功能恢復最快，治療效果較好，不良反應少。

單磷酸阿糖腺苷；急性皰疹性齦口炎；小兒；療效

急性皰疹性齦口炎占兒童口腔黏膜病的首位，是嬰幼兒常見的病毒感染性疾病,起病急驟，發病率高，嚴重危害患兒健康,任何季節均可發病，春夏多見，具有傳染性,常在集體托幼機構發生流行，通過飛沫傳播，一般有10 d左右潛伏期。其主要病原體為單純皰疹病毒Ⅰ型,臨床上可導致患兒發熱、口腔皰疹潰瘍、流涎、食欲不振等癥狀,皰疹主要位于牙齦、唇內、舌、頰黏膜等部位，其臨床特點為潰瘍數目多，以舌腹、口底為多見?；颊吣挲g越小全身反應越劇烈，口腔癥狀越重，嚴重者可致眼部感染、病毒性腦炎等并發癥[1]。該病可以反復發作，影響患兒的進食及睡眠[2]。治療主要以抗病毒為主，單磷酸阿糖腺苷是第一代人工合成的嘌呤核苷類抗病毒藥物，它可以抑制病毒DNA合成，抑制病毒復制，是目前國內一線抗病毒藥物。此研究觀察單磷酸阿糖腺苷靜脈滴注聯合匹多莫德口服對急性皰疹性齦口炎療效,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取航天中心醫院兒科2012年5月至2016年6月收治的648例急性皰疹性齦口炎患兒,選取對象均符合急性小兒皰疹性齦口炎診斷標準[3]，病毒分離和血清反應支持單純皰疹病毒感染。年齡6個月～3歲，臨床主要表現為驟起發熱、拒食、流涎、煩躁等，皰疹見于舌、唇、牙齦、頰黏膜及軟腭等部位，皰疹由數個到數十個大小不等，周圍有紅暈，很快破潰形成大小不等淺表潰瘍，常伴牙齦炎、頜下淋巴結腫大。所有入組患兒隨機分為單磷酸阿糖腺苷靜脈滴注聯合匹多莫德口服組(單磷酸組)、利巴韋林靜脈滴注組和對照組,每組216例。單磷酸組男112 例,女104例;發熱212例,口腔皰疹及潰瘍216例,流涎132 例,熱性驚厥8例,嘔吐26 例,平均年齡(2.4±1.9)歲；利巴韋林治療組男115 例,女101例；發熱215例,口腔部皰疹及潰瘍216例,流涎128 例,熱性驚厥7例,嘔吐23 例,平均年齡(2.2±1.7)歲；對照組男114 例,女102 例;發熱206 例,口腔部皰疹及潰瘍216例,流涎123 例,熱性驚厥6 例,嘔吐28 例,平均年齡(2.3±1.8)歲。3組患兒性別比、年齡、病程方面差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 2組在常規治療的基礎上，單磷酸組予以單磷酸阿糖腺苷(廣東先強藥業股份有限公司)5～10 mg·kg-1·d-1加入5% 葡萄糖注射液中靜脈滴注并同時口服匹多莫德口服液(蘇州長征-欣凱制藥有限公司),利巴韋林治療組予以利巴韋林(國藥集團容生制藥有限公司)10 mg·kg-1·d-1加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注,給予高熱量易消化食物、口服大劑量維生素C及復合維生素B、解熱鎮痛、止驚及口腔護理等相應的對癥支持治療3組相同,療程均為3～5 d。

1.3 觀察指標 隨訪并記錄患兒的熱退時間、皰疹消退時間、淋巴細胞亞群、免疫球蛋白水平及不良反應。

2 結果

2.1 熱退時間及皰疹消退時間 單磷酸組熱退時間及皰疹消退時間均短于利巴韋林組及對照組，兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)。利巴韋林組熱退時間短于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，利巴韋林組皰疹消退時間與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 體液免疫及細胞免疫水平比較 3組治療前IgG、IgA、IgM 、CD4、CD4/CD8均顯著下降，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后IgG、IgA、IgM、CD4、CD4/CD8均有所上升，但單磷酸組IgG、IgA、IgM、CD4、CD4/CD8顯著上升，與利巴韋林組及對照組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2、3。

表1 3組患兒熱退時間及皰疹消退時間比較 ±s

注：t1、P1單磷酸組與對照組比較，t2、P2單磷酸組與利巴韋林組比較，t3、P3利巴韋林組與對照組比較

組別IgG治療前治療后IgA治療前治療后IgM治療前治療后單磷酸組 693．2±164．2862．0±159．676．6±24．1151．3±59．152．2±12．3121．6±29．2利巴韋林組702．4±169．7749．7±171．674．1±25．489．1±32．453．8±11．980．7±18．3對照組 692．8±163．7723．1±152．678．2±26．085．7±29．852．0±13．182．9±17．5t1值0．985．960．817．581．618．06P1值0．610．010．23<0．010．13<0．01t2值1．215．241．046．922．016．46P2值0．070．010．1<0．010．05<0．01t3值1．610．581．360．611．431．02P3值0．090．920．080．860．060．48

注：t1、P1單磷酸組與對照組比較，t2、P2單磷酸組與利巴韋林組比較，t3、P3利巴韋林組與對照組比較

組別CD4(%)治療前治療后CD4/CD8治療前治療后單磷酸組 32．0±6．142．6±8．00．8±0．11．1±0．2利巴韋林組32．7±5．934．1±6．50．8±0．10．9±0．2對照組 33．0±3．735．5±7．00．8±0．10．9±0．2t1值1．024．761．285．19P1值0．910．020．720．01t2值0．893．970．984．67P2值0．090．030．090．01t3值1．311．261．070．98P3值0．060．670．810．07

注：t1、P1單磷酸組與對照組比較，t2、P2單磷酸組與利巴韋林組比較，t3、P3利巴韋林組與對照組比較

2.3 不良反應 單磷酸組在用藥過程中均未發現皮疹、惡心、嘔吐、低血壓、靜脈炎及過敏等與治療相關的不良反應。利巴韋林組患兒發生中性粒細胞減少12例，皮疹13例。治療結束后化驗肝、腎功能均無異常改變。

3 討論

急性皰疹性齦口炎屬于急性感染性炎癥，多發生于6個月～3歲幼兒，2歲以內的嬰幼兒發病率較高，這可能是與患兒口腔黏膜十分柔軟并且血管豐富有關。對于嬰幼兒來說，其唾液腺分泌較少，有利于微生物快速繁殖和生長。它雖為自限性疾病,病程1周左右,但急性期可引起患兒高熱、口腔部皰疹疼痛及潰瘍、食欲不振、頜下淋巴結腫大且有壓痛、咽喉輕度疼痛、唾液增多、煩躁哭鬧拒食、角膜疤痕、視力障礙等癥狀，甚至更為嚴重的并發癥如脫水、腦炎等可威脅生命[4]。因患兒可發生不同型的病毒感染,故同一個患兒可以反復多次患此病[5],嚴重危害兒童健康,兒童初發者全身反應比較嚴重，局部疼痛明顯，病程持續時間較長，急性皰疹性齦口炎全病程4～9 d，局部淋巴結腫大可持續2～3周，若經久不愈，給患兒的健康和生活質量帶來很大影響，應及時治療。 但目前尚無特異性的治療辦法,治療以抗感染、止痛、減輕臨床癥狀、促進愈合、防止復發為主。較為多用的抗病毒藥物包括單磷酸阿糖腺苷、利巴韋林、更昔洛韋等。急性皰疹性齦口炎的發病原因除與感染等因素有關外，還可能與免疫功能障礙有關。

此研究結果顯示，急性皰疹性齦口炎病兒采用單磷酸阿糖腺苷靜點聯合匹多莫德口服治療后平均退熱時間及皰疹消退時間均較對照組縮短，治療效果優于對照組。有報道抗病毒藥物在急性皰疹性齦口炎發熱早期應用顯示優勢[6]，本研究顯示單磷酸阿糖腺苷對病毒感染早期退熱效果明顯。Brzezinski[7]研究報道對45例患兒采用單磷酸阿糖腺苷治療未見相關不良反應發生，本研究中，單磷酸阿糖腺苷組未發生與治療相關的不良反應。臨床上廣譜抗病毒藥物利巴韋林依賴病毒細胞自身的腺苷激酶，使其磷酸化形成單磷酸，通過阻礙肌苷酸脫氫酶來抑制鳥苷酸的合成，阻斷病毒DNA的復制，從而發揮其抗病毒作用，但因其依賴病毒的腺苷激酶，而且應用年數較長，加上病毒的變異性，所以近年來發現此藥易產生耐藥性，而且因其到達呼吸道粘膜細胞表面的濃度較低，而是通過血液循環主要聚集于紅細胞內，且靜脈應用后肝臟等系統副作用較大，且有殺白細胞作用， 因此靜脈應用副作用大[1]，較長時間使用有致畸、免疫抑制、骨髓抑制等不良反應。近年來主要局部應用針對口腔黏膜的皰疹，因此臨床評價褒貶不一[1,8,9]。

注射用單磷酸阿糖腺苷為嘧啶拮抗劑，亦是一種廣譜的抗病毒藥物，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結合，使其活性降低而抑制DNA合成。它尤其對于DNA病毒治療針對性更強療效更顯著，以往常用于治療單純皰疹病毒性疾病[10],單磷酸阿糖腺苷作為病毒多聚酶活性抑制劑，單磷酸阿糖腺苷進入細胞內，它在細胞內磷酸化后阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸，前者抑制病毒核苷酸還原酶和DNA多聚酶，使DNA合成終止，后者抑制核苷酸轉移酶和DNA多聚酶，抑制病毒復制[11]?？共《净钚灾饕砂⑻窍佘杖姿崴?，阿糖三磷酸腺苷與脫氧腺苷三磷酸競爭dATP在病毒DNA上的結合位點來抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉移酶的活性，使阿糖腺苷滲入到病毒的DNA中并連接在DNA鏈3-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的繼續合成。同時可摻入RNA分子抑制病毒mRNA和tRNA的甲基化，來發揮抗病毒作用，它既是病毒多聚酶活性抑制劑，又是病毒DNA合成終止劑[12]，能夠雙重抑制病毒的復制，因此單磷酸阿糖腺苷抗病毒作用更為強大。皰疹性齦口炎由病毒引起，患兒免疫功能受到不同程度影響，此研究顯示患兒CD4、CD4/CD8均顯著下降，與Park等[13]研究一致。此研究顯示，治療后單磷酸組細胞免疫功能恢復時間較利巴韋林組及對照組明顯縮短。曾有研究顯示，單磷酸阿糖腺苷可提高乙型肝炎病人的細胞免疫功能[14]。

該組患兒除了細胞免疫外IgA、IgM、IgG等免疫球蛋白含量也顯著下降，與趙愛芹等[15]的研究一致。此研究顯示，單磷酸組體液免疫功能恢復時間較利巴韋林組及對照組縮短。

匹多莫德是一種免疫刺激劑，主要適用于治療細胞免疫功能低下、免疫缺陷和自身免疫功能紊亂性疾病(支氣管炎、肺炎、哮喘、反復呼吸道感染、重癥帶狀皰疹等)；匹多莫德口服液能很好改善急性皰疹性齦口炎患兒免疫功能，可用于預防急性感染期病癥，能有效縮短病程，減輕疾病的嚴重度，減少反復發作次數，可作為急性感染時的輔助用藥。該藥無異味，患兒的耐受性及依從性較好。尚未有因此藥發生嚴重副作用的報道。

綜上所述，應用單磷酸阿糖腺苷聯合匹多莫德治療急性皰疹性齦口炎，臨床應用縮短病程，療效較好，能夠縮短病程，減少并發癥，減輕患兒痛苦，未發現明顯不良反應，臨床值得借鑒。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.028

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