老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與左心室舒張功能不全的關系

徐春來 樂建華 鄒恒英 張海峰

(河源市人民醫院耳鼻咽喉科，廣東 河源 517000)

老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與左心室舒張功能不全的關系

徐春來 樂建華1鄒恒英 張海峰2,3

(河源市人民醫院耳鼻咽喉科，廣東 河源 517000)

目的 探討老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAS)與左心室舒張功能的關系及可能的潛在機制。方法 納入OSAS患者及對照組各313例，采用心臟超聲檢測E/A比值、等容舒張時間(IVRT)及E峰減速時間(EDT)以反映左室舒張功能，采用免疫酶聯吸附方法檢測血清白細胞介素(IL)-33和可溶性ST2(sST2)含量并分析上述左室舒張功能指標與這些含量的關系。結果 OSAS患者E/A比值、IVRT明顯小于對照組，但無統計學差異(P>0.05)；EDT明顯短于對照組(P<0.05)；血清IL-33與對照組無差異(P>0.05)，但sST2明顯升高(P<0.05)。sST2與E/A比值、IVRT及EDT均呈正相關(P<0.05或P<0.01)。結論 OSAS人群存在左心功能不全，可能與缺氧導致的sST2升高、抑制IL-33活性有關。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；舒張功能；白細胞介素-33；可溶性ST2

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是因通氣障礙導致的低氧血癥和二氧化碳潴留，從而引發的一系列相關臟器缺氧或酸中毒表現的臨床綜合征〔1〕。OSAS可發生于各個年齡階段，但老年人多發〔2〕。OSAS臨床表現多樣，主要是缺氧和酸中毒敏感器官功能障礙表現〔3〕。心臟作為體內耗氧量最大及對細胞內環境要求最高的器官之一，對缺氧和酸中毒最為敏感。OSAS與左室質量指數、左室舒期末徑及室壁厚度均相關，但OSAS與左室舒張功能受損關系及可能機制尚不完全清楚〔4〕；同時，因為酸中毒導致心肌細胞鈣泵功能障礙，導致心肌舒張功能障礙表現尤其突出。因此，有必要探討OSAS與左室舒張功能受損的關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 采用橫斷面研究。2013～2015年來河源市人民醫院就診的OSAS患者共313例，年齡43～87歲，平均(57.21±13.66)歲；男203例，女110例。OSAS患者均經睡眠呼吸監測，符合診斷標準〔5〕，主要包括：睡眠期間，每次呼吸暫停時間>10 s；或者7 h內呼吸暫停超過30次/h或呼吸暫停低通氣指數>5次/h。另取同期年齡、性別和伴隨疾病匹配的無OSAS者作為對照組。兩組入選人群年齡、性別、基礎疾病等見表1。兩組在多方面的參數均無明顯差異(P>0.05)，但OSAS組體質指數(BMI)顯著高于對照組(P<0.01)。排除標準：①影響心肌舒張功能的疾病：心力衰竭、急性心肌梗死、糖尿病、高血壓、心肌病、瓣膜病等；②嚴重的伴隨疾病：如炎癥性疾病、感染性疾病、惡液質等。

表1 兩組基線資料對比

1.2 左心室舒張功能檢測 按文獻〔6〕方法使用超聲心動圖評估左心室舒張功能。取心尖四腔切面，把取樣容積置于二尖瓣瓣尖水平，多普勒測量舒張早期二尖瓣跨瓣最大血流速度為E峰；心房收縮過程中，二尖瓣跨瓣血流最大流速為A峰；計算E峰/A峰比值用以反映舒張功能。E/A比值<1，提示舒張功能受損；比值越小，表明舒張功能越差。同時采用等容舒張時間(IVRT)和E峰減速時間(EDT)共同反映舒張功能改變。

1.3 血清IL-33含量檢測 留取就診時靜脈血2 ml，離心取上清置于-80℃待測，應用酶聯免疫吸附方法按說明書進行。檢測的最低靈敏度為1.2 pg/ml。

1.4 統計分析 使用SAS9.1.3軟件計量資料，使用成組t檢驗；使用χ2檢驗對比計數資料差異；使用E/A比值是否小于1判斷舒張功能是否受損，同時以OSAS與否等作為自變量行Logistic回歸。

2 結 果

2.1 舒張功能差異 兩組E/A比值、IVRT均無顯著差異，但OSAS組E/A比值和IVRT均小于對照組(P>0.05)；EDT低于對照組(P<0.05)，提示OSAS舒張功能受損。另一方面，兩組心腔大小相關參數及左室射血分數(LVEF)未見明顯異常(表2)。以OSAS患者及非OSAS患者為因變量，以E/A比值、IVRT、EDT及BMI等在兩組間存在差異的指標為自變量行Logistic回歸結果，顯示在校正BMI等影響后，OSAS組E/A比值(OR=1.31，P=0.01)、IVRT(OR=1.27，P=0.03)及EDT(OR=1.56，P<0.01)仍高于對照組。

2.2 血清IL-33含量 OSAS患者血清IL-33無明顯變化，但sST2明顯升高(表2)。相關分析結果顯示sST2與E/A比值、IVRT及EDT均呈正相關關系(r=0.56，P=0.02；r=0.47，P<0.01；r=0.69，P=0.01)。

表2 兩組E/A比值、IVRT、EDT及血清IL-33和sST2水平比較

1)非正態分布數據，以中位數表示，使用秩和檢驗進行組間比較

3 討 論

OSAS是一種常見疾病，在老年人及肥胖等代謝綜合征組分特征明顯的患者尤為多見。隨著社會老年化進程發展及生活水平提高，OSAS人群將越來越多，社會危害亦將日趨明顯；同時，OSAS可引起機體器官功能障礙，進一步加重其臨床危害性。而心肌又是OSAS主要受累靶器官之一，因此，研究OSAS的心功能舒張功能損害具有一定臨床意義。本研究發現OSAS患者反映心肌舒張功能的超聲參數均比非OSAS患者有顯著改變，提示OSAS患者舒張功能受損；本研究還進一步發現OSAS患者sST2水平顯著高于非OSAS患者，且與反映舒張功能受損的參數成正比。

OSAS特征為睡眠時上氣道塌陷，導致持續或間歇低氧血癥，是導致心肌功能改變的始動因素。研究證實，OSAS與左室質量及室壁厚度等可在一定程度上反映心肌舒張功能改變的參數具有相關性。同時，OSAS與心腔大小不具備相關性也得到不同研究的支持。OSAS與左室大小等均無明顯相關性。低氧血癥是OSAS導致系統并發癥的始動因素，而低氧血癥及其繼發的覺醒導致的睡眠片段化均是引起交感興奮的原因已得到一致公認〔7〕。因此，交感興奮導致的心肌收縮力增加及外周血管收縮引起的后負荷增加，均可能使心肌代償性肥厚，從而導致心肌舒張功能不全發生。另一方面，本研究結果顯示sST2在OSAS患者中升高及其與心肌舒張功能不全的相關性，提示sST2有可能參與了OSAS導致的心肌舒張功能不全。

sST2存在于血循環中，是IL-33的誘捕受體，其主要生理功能是競爭IL-33與信號受體結合位點，從而抑制IL-33跨膜信號轉導〔8，9〕。內皮細胞是表達IL-33和sST2主要細胞之一，而內皮細胞表達的IL-33又是抑制sST2表達和釋放的重要因素之一〔8〕。因此，OSAS導致的缺氧可能引起內皮細胞表達IL-33減少，繼而引起sST2減少，削弱了IL-33生物學效應，最后促進舒張功能不全發生發展。但是，應當指出的是，本研究未能發現OSAS患者血清IL-33減少，這可能有兩方面原因：一方面，IL-33釋放機制復雜，可分泌，也可細胞死亡后釋放，后者可能更為重要〔10〕，而低氧血癥可能不足以導致內皮細胞死亡；另一方面，OSAS可能繼發體內炎癥狀態，而這種炎癥狀態又可能導致IL-33，進而彌補了內皮細胞表達IL-33降低狀態，所以綜合表現為不改變。綜上所述，本研究證實OSAS存在心肌舒張功能受損，而且這種受損獨立于BMI影響之外；同時，本研究還提示OSAS導致心肌舒張功能不全機制除傳統認為繼發于低氧血癥的交感神經興奮外，OSAS患者改變的內皮細胞IL-33/sST2系統可能參與了心肌舒張功能不全的發生，但這種可能性需要進一步機制研究來確認。

1 Cowie MR.Sleep apnea：state of the art〔J〕.Trends Cardiovasc Med，2016，

2 Global，regional，and national life expectancy，all-cause mortality，and cause-specific mortality for 249 causes of death，1980-2015：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015〔J〕.Lancet，2016；388(10053)：1459-544.

3 Thomas SJ，Calhoun D.Sleep，insomnia，and hypertension：current findings and future directions〔J〕.J Am Soc Hypertens，2016；11(2)：122.

4 Wang J，Zhang H，Wu C，etal.Correlation of left ventricular diastolic function and left ventricular geometry in patients with obstructive sleep apnoea syndrome〔J〕.West Indian Med J，2015；64(2)：92-8.

5 Shepard JW.Hypertension，cardiac arrhythmias，myocardial infarction，and stroke in relation to obstructive sleep apnea〔J〕.Clin Chest Med，1992；13(3)：437-58.

6 吳國祥，楊 穎，張寶娓，等.社區高危人群左心室舒張功能與扭轉及解旋運動的關系〔J〕.中華心血管病雜志，2012；40(8)：667-71.

7 林 怡，顧 潔.老年阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的間斷性低氧〔J〕.中國老年學雜志，2010；30(5)：699-700.

8 Shao D，Perros F，Caramori G，etal.Nuclear IL-33 regulates soluble ST2 receptor and IL-6 expression in primary human arterial endothelial cells and is decreased in idiopathic pulmonary arterial hypertension〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2014；451(1)：8-14.

9 Sanada S，Hakuno D，Higgins LJ，etal.IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system〔J〕.J Clin Invest，2007；117(6)：1538-49.

10 Martin NT，Martin MU.Interleukin 33 is a guardian of barriers and a local alarmin〔J〕.Nat Immunol，2016；17(2)：122-31.

〔2017-03-27修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學基金項目(81300071)；廣東省自然科學基金項目(2014A030313049)；廣東省醫學科研基金項目(A2014229，A2015019，A2016270)；廣州市科技計劃項目(201510010048，201510010050)

張海峰(1982-)，男，博士，主治醫師，主要從事脂肪酸代謝及脂毒性研究。

徐春來(1979-)，男，副主任醫師，主要從事耳鼻咽喉疾病研究。

R56

A

1005-9202(2017)13-3264-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.065

1 河源市人民醫院心血管內科 2 中山大學孫逸仙紀念醫院

3 廣東省心電生理與心律失常實驗室