血管緊張素Ⅱ誘導血管內皮細胞損傷及中藥保護作用

位 庚 李紅蓉 常麗萍 李 創

(石家莊市第二醫院，河北 石家莊 050051)

血管緊張素Ⅱ誘導血管內皮細胞損傷及中藥保護作用

位 庚 李紅蓉 常麗萍1李 創

(石家莊市第二醫院，河北 石家莊 050051)

血管內皮細胞；血管緊張素Ⅱ；分泌功能；細胞凋亡

血管內皮細胞(VEC)又稱為內皮細胞，是介于血流和血管壁之間的一層扁平單核細胞。VEC受損在動脈粥樣硬化性心臟病、急性心肌梗死、急性心梗無再流、各種腦血管疾病、腎血管疾病等發病和病理過程中都起著非常重要的作用。血管緊張素(Ang)Ⅱ是腎素-Ang-醛固酮系統(RAAS)中尤為重要的血管活性物質，是多種心血管疾病的重要促進因素。它具有收縮血管的功能，主要由VEC及血管平滑肌細胞分泌，通過多種機制導致VEC的結構和功能損傷，對VEC的超微結構、屏障功能及分泌功能產生重大不良影響，還可以引起細胞衰老和誘導其凋亡。本文綜述AngⅡ對VEC損傷及中藥的保護作用。

1 AngⅡ對VEC超微結構的影響

線粒體和內質網是細胞超微結構中研究較多的兩大細胞器，它們存在于大多數細胞內。研究表明〔1〕，用AngⅡ干預人臍靜脈VEC(HUVECs)24 h后，透射電鏡觀察線粒體出現腫脹，形態由正常的棒狀變為圓形或橢圓形，線粒體的嵴被破壞，變得模糊甚至消失，粗面內質網的池出現了擴張；杞菊地黃丸含藥血清干預組，線粒體的腫脹和內質網池擴張明顯減輕，說明中成藥杞菊地黃丸對VEC的超微結構有保護作用。

2 AngⅡ對VEC緊密連接蛋白表達的影響

緊密連接存在于VEC及各類上皮細胞之間，常圍繞上皮細胞或VEC的頂端呈連續帶狀分布，封閉了相鄰細胞間的空隙，形成天然屏障。起著維持細胞內環境穩態、選擇性通透和維持細胞極性及參與細胞增殖的作用。AngⅡ可抑制VEC鈣黏蛋白(VE)、咬合蛋白、閉合蛋白及β-連環蛋白的表達，這些緊密連接蛋白表達下調可以使VEC之間緊密連接減少，通透性增加，使VEC功能受損，進而可能導致一些疾病的發生，而中藥通心絡能夠逆轉這些緊密連接蛋白的表達下調，減輕AngⅡ對VEC屏障功能的影響〔2〕。

3 AngⅡ對VEC生成血管活性物質的影響

VEC襯于血管的內表面，能合成和釋放多種血管活性物質，來調節局部血管的舒縮。舒血管物質主要包括一氧化氮(NO)和前列環素(PGI2)，縮血管物質目前研究最多的是內皮素(ET)。生理狀態下，VEC分泌的舒血管物質和縮血管物質在局部維持一定的濃度比，互相制約，保持動態平衡。當VEC受到損傷時，其分泌的舒血管因子就會減少，可誘發高血壓、動脈粥樣硬化等疾病。

3.2 AngⅡ對VEC產生ET-1的影響 ET-1是由21個氨基酸殘基組成的多肽，主要由VEC合成和釋放，具有強烈的收縮血管作用〔6〕。AngⅡ可誘導HUVECs生成ET-1明顯增加〔7〕，ET-1參與了血管損傷的發病機制，ET-1可促進細胞增殖和肥大，參與心血管細胞損傷的多種病理過程，還可以刺激炎癥因子白細胞介素(IL)-6的釋放和核轉錄因子(NF)-κB表達的上調〔8，9〕。茶多酚〔10，11〕對AngⅡ所致VEC分泌ET-1具有抑制作用，中藥復方活心湯〔12〕含藥兔血清也可抑制AngⅡ導致的VEC損傷，減少ET-1 mRNA的表達。

4 AngⅡ對VEC釋放炎性因子的影響

一些中藥復方對AngⅡ誘導損傷的VEC有明顯的保護作用，如血脂康可以降低VEC E-選擇素的表達，減少單核細胞與VEC的黏附率〔19〕；天麻鉤藤飲含藥血清、潛陽育陰顆粒可抑制AngⅡ誘導的腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6的釋放〔20，21〕。

5 AngⅡ可引起VEC的衰老

衰老是生物隨著時間的推移自發的必然過程，表現為結構和功能衰退，適應性和抵抗力減退。研究證實，與年齡相關的許多心腦血管疾病的發生發展都與VEC的衰老有關系，VEC的衰老是人類衰老和多種疾病發生的基礎。AngⅡ可以致體外培養的HUVECs衰老、發生凋亡，其衰老的發生機制可能與蛋白激酶B(Akt)/NF-κB信號轉導通路和凋亡相關蛋白Bcl-2、Bax mRNA及蛋白表達的失衡有關〔22，23〕。靈芝多糖是靈芝中一類主要活性成分，它可以通過糾正由AngⅡ致VEC衰老的eNOS/NO體系失衡，維持VEC功能正常而抑制衰老〔24〕。

6 AngⅡ對VEC凋亡的影響

細胞凋亡是細胞為了維持內環境的穩定，由多種基因控制的自主有序的死亡，也就是程序性死亡。在VEC，AngⅡ可通過與其受體AT1和AT2結合而誘導VEC凋亡〔25〕。在細胞發生凋亡的過程中，可涉及多條信號轉導途徑，其中主要有自殺相關因子及其配體(Fas/Fasl)死亡受體轉導途徑〔26〕、細胞外調節蛋白激酶(ERK1/2)信號轉導途徑〔27〕；酪氨酸蛋白激酶(PTK)/絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MKP)-1信號系統、神經酞胺信號系統〔28〕和蛋白激酶C信號轉導系統〔29〕等。

在AngⅡ誘導VEC凋亡中，氧化和線粒體損傷也發揮著重要作用。AngⅡ可以激活細胞膜表面的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶及還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶，促進活性氧簇(ROS)生成，誘導氧化應激，引起細胞凋亡〔30〕。線粒體是對細胞內外損傷最為敏感的細胞器之一，當損傷發生時，線粒體膜通透性增加，并由此引起線粒體膜電位(MMP)的下降、細胞色素(Cyt)-C釋放增多、線粒體腫大和調節胞內Ca2+濃度進而啟動Caspase級聯反應等變化，最終導致凋亡的發生。

中藥可通過不同途徑抑制AngⅡ誘導的VEC凋亡，如潛陽育陰顆粒〔31〕、黃芪與當歸不同配比水提液〔32〕和甘肅黃芪黃酮化合物〔33〕等可通過下調促凋亡因子抑制VEC的凋亡；綠茶多酚(GTP)和黑茶多酚(BTP)可以通過下調NADPH氧化酶亞基p22phox和p67phox的表達，來降低細胞內的ROS生成，降低了AngⅡ誘導的VEC通透性〔34〕。前荷葉堿〔35〕通過增加NO生成而抑制AngⅡ誘導的HUVECs凋亡；羥基紅花黃色素A可以抑制ROS生成保護細胞線粒體從而抑制VEC凋亡〔36〕。

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〔2016-01-15修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

國家重點基礎研究發展計劃(No.2012CB518606)；石家莊市科學技術研究與發展計劃項目(No.161462343)

位 庚(1980-)，女，博士，主治醫師，主要從事糖尿病及心血管疾病研究。

R285

A

1005-9202(2017)13-3353-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.107

1 河北以嶺醫藥研究院 國家中醫藥管理局重點研究室