MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性的Meta分析

戈 銳 張成武 周 為 馬新福 安文靜

(青海大學附屬醫院胃腸外科，青海 西寧 810001)

MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性的Meta分析

戈 銳 張成武 周 為 馬新福 安文靜

(青海大學附屬醫院胃腸外科，青海 西寧 810001)

目的 用Meta分析的方法定量評估MDM2基因309位點多態性與胃癌的易感性。方法 計算機檢索PubMed、EMBASE、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫。全面檢索MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性的病例對照研究，采用STATA軟件進行統計分析。結果 本研究最終納入8篇病例對照研究進行Meta分析，病例組共納入胃癌患者2 591例，對照組共納入健康人群3 555例。Meta分析結果顯示攜帶GG 等位基因者患胃癌的風險是攜帶TT等位基因者的2.06倍(95%CI=1.38～3.07)；攜帶GG 等位基因者患胃癌的風險是攜帶GT等位基因者的1.69倍(95%CI=1.38～2.08)；攜帶G等位基因者患胃癌的風險是攜帶T等位基因者的1.75倍(95%CI=1.39～2.20)。結論 MDM2基因309位點多態性與胃癌的易感性相關，攜帶G等位基因者增加了胃癌的發病風險。

胃癌；MDM2；基因多態性；Meta分析

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在各種惡性腫瘤中居第2位〔1〕。據統計2/3的胃癌患者在亞洲國家，而近40%的胃癌患者就在中國〔1〕。胃癌的發病機制尚不清楚，目前認為胃癌的發病是基因與基因、基因與環境交互作用的結果，也是多步驟多因素共同作用的結果〔2〕。MDM2是一種進化保守基因，有研究表明它是P53基因的靶基因，也是P53功能基因的負性調控因子，其編碼的蛋白與P53基因之間存在著自動調節的負反饋環〔3〕。Bond等〔4〕學者報道了MDM2基因309位點G等位基因的存在可以抑制P53基因對DNA損傷的修復作用，與多種腫瘤的發生發展關系密切。多項研究探討了MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性的相關性〔5～12〕，但各研究結果存在差異，因此有必要采用Meta分析的方法定量評價二者的相關性，為胃癌的防治提供循證醫學的證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、EMBASE、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫。各數據庫檢索日期均從建庫至2014年6月，追查已納入文獻和相關研究的參考文獻。全面檢索MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性的病例對照研究。英文檢索詞為MDM2、polymorphism、gastric cancer、gastric carcinoma，中文檢索詞為：鼠雙微體基因2、MDM2、基因多態性、胃癌、胃腫瘤。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 研究類型 病例對照研究。

1.2.2 研究對象 ①病理學或細胞學檢查確診為胃癌的患者為病例組，健康的人群為對照組；②關于MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性的病例對照研究；③報道了MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性的OR值及95%CI；④在對照組群體中基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(HWE)。

1.3 資料提取 由兩位研究者獨立雙盲對納入文獻進行篩選，排除明顯不符合納入排除標準的研究，對可能符合納入排除標準的研究通過閱讀全文來確定，兩位研究者交叉核對，對于難以確定是否納入的試驗，通過小組討論解決分歧。

1.4 統計學方法 采用STATA軟件進行統計分析，以OR及95%CI為療效分析統計量。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，采用漏斗圖評估納入文獻的發表偏倚。

2 結 果

2.1 納入文獻的一般情況 初檢電子數據庫共獲得文獻432篇，通過閱讀題目、摘要排除明顯不符合納入排除標準的獻404篇，剩余28篇文獻通過閱讀全文進一步確定，最終只有8篇文獻符合納入排除標準進行Meta分析〔5～12〕。納入研究均為病例對照試驗，病例組共納入胃癌患者2 591例，對照組共納入健康人群3 555例，納入文獻5項來自中國〔6，7，9～11〕，一項來自日本〔5〕，一項來自韓國〔8〕，一項來自伊朗〔12〕，見表1。

2.2 Meta分析結果 雜合子模型(GG vs GT)其合并OR和95%CI分別為1.69和(1.38～2.08)，異質性檢驗結果表明納入研究間存在異質性(P=0.00)，采用隨機效應模型分析，見圖1，Meta分析結果提示MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性相關；而雜合子模型(GT vs TT)其合并OR和95%CI分別為1.19和(0.87～1.62)，異質性檢驗結果表明納入研究間存在異質性(P=0.000)，采用隨機效應模型分析，見圖2，提示MDM2基因309位點多態性可能為顯性遺傳；純合子模型(GG vs TT)其合并OR和95%CI分別為2.06和(1.38～3.07)，異質性檢驗結果表明納入研究間存在異質性，采用隨機效應模型分析，見圖3，Meta結果也提示MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性相關；顯性模型(GG vs GT +TT)其合并OR值及其95%CI分別為1.75和(1.39～2.20)，異質性檢驗結果表明納入研究間有統計學異質性，故采用隨機效應模型，見圖4；隱性模型(TT vs GG +GT)其合并OR值及其95%CI分別為1.39和(1.02～1.89)，異質性檢驗結果表明納入研究間有統計學異質性，故采用隨機效應模型，見圖5；上述各種模型結果均提示MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性相關。圖6，圖7，漏斗圖結果提示基本對稱，Begg圖檢驗進一步定量分析發表偏倚，其中t=2.42，P=0.051，顯示發表偏倚可能性小。納入研究間有明顯的異質性，為探討異質性可能的來源，本文按照對照組的來源型亞組分析，Meta分析結果也顯示各基因型OR值及其95%CI值差異有統計學意義(P<0.05)，結果表明MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性相關，見表2，提示亞組分析結果與總的Meta分析結果一致，可以認為本研究結果較為穩定可靠。

表1 納入文獻一般特征表

圖1 MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性的Meta分析(GG vs GT)

圖2 MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性的Meta分析(GT vs TT)

圖3 MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性的Meta分析(GG vs TT)

圖4 MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性的Meta分析(GG vs GT+TT)

圖6 Meta分析漏斗圖

圖7 Begg 圖

表2 MDM2基因309位點多態性與胃癌易感性的亞組分析

3 討 論

本研究結果提示MDM2基因G等位基因可能會增加胃癌的易感性。推測其分子生物學機制可能為G等位基因的高表達，可以促使MDM2蛋白的高表達，從而抑制了P53基因的活性，最終導致胃癌的易感性增加。已有研究表明MDM2基因發揮類似抑癌基因P53的作用，泛素化降解E3，并與 P53基因交互作用，抑制P53基因的轉錄活性〔13〕。體外實驗研究也表明MDM2基因 309位點GG 基因型細胞的MDM2蛋白表達水平是MDM2基因309位點TT 基因型細胞的4 倍，而MDM2基因309位點TG基因型細胞的MDM2蛋白表達水平是MDM2基因309位點TT 基因型細胞的1.9倍〔4〕。與此相似的發現還有，胃癌患者MDM2基因309位點GG 基因型個體的MDM2 表達水平較MDM2基因309位點TG基因型個體明顯增高，胃癌的發病風險也明顯升高〔14〕。本研究所有納入文獻均來自亞洲國家，鑒于胃癌的發病具有明顯的遺傳異質性和地區差異，且上述數據均來自亞洲國家，本研究結果提示MDM2基因309位點多態性可能與亞洲人群胃癌的易感性關系更為密切。已有Meta分析提示MDM2基因309位點多態性與食管癌、肝癌、肺癌、結腸癌的易感性相關〔15〕，提示MDM2基因309位點多態性可能參與多種惡性腫瘤的發生發展。

胃癌的發病是多因素參與的多步驟的病理變化，環境因素是胃癌發生發展的始動因素，而個人的遺傳特征決定著對胃癌的易感性，MDM2基因309位點多態性決定了個體對環境中的致癌因素的易感性，因此，影響這些致癌因素代謝的因素都有可能參與胃癌的發生。

幽門螺桿菌(HP)在胃癌的發生發展中有著重要的作用，HP感染可以誘發DNA損傷，已有研究表明HP感染時可以導致MDM2基因的高表達，二者似乎具有交互作用，從而誘發或促進腫瘤的發生〔16〕。已有研究表明MDM2基因在胃癌的發生發展過程中，與HP的感染狀態、胃癌的部位、腫瘤的病理類型、種族、對照組的來源等關系密切〔9〕，納入各研究均未報道相關數據，這在一定程度上可能會影響結果的內在真實性。

綜上所述，當前臨床證據表明MDM2基因SNP 309基因位點多態性與胃癌易感性相關，上述數據均來自亞洲國家，因此，該結論尚需來自其他國家和地區的高質量研究進一步證實。

1 Jemal A，Bray F，Center MM，etal.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2011；61(2)：69-90.

2 Gianfagna F，De Feo E，van Duijn CM，etal.A systematic review of meta-analyses on gene polymorphisms and gastric cancer risk〔J〕.Curr Genomics,2008；9(6)：361-74.

3 Zeng X，Chen L，Jost CA，etal.MDM2 suppresses p73 function without promoting p73 degradation〔J〕.Mol Cell Biol,1999；19(5)：3257-66.

4 Bond GL，Hu W，Bond EE，etal.A single nucleotide polymorphism in the MDM2 promoter attenuates the p53 tumor suppressor pathway and accelerates tumor formation in humans〔J〕.Cell,2004；119(5)：591-602.

5 Ohmiya N，Taguchi A，Mabuchi N，etal.MDM2 promoter polymorphism is associated with both an increased susceptibility to gastric carcinoma and poor prognosis〔J〕.J Clin Oncol,2006；24(27)：4434-40.

6 Yang M，Guo Y，Zhang X，etal.Interaction of P53 Arg72Pro and MDM2 T309G polymorphisms and their associations with risk of gastric cardia cancer〔J〕.Carcinogenesis,2007；28(9)：1996-2001.

7 曹延延，張秀鳳，郭 煒，等.MDM2基因多態性與食管鱗癌、賁門腺癌易感性的關系〔J〕.腫瘤,2007；27(8)：628-32.

8 Cho YG，Choi BJ，Song JH，etal.No association of MDM2 T309G polymorphism with susceptibility to Korean gastric cancer patients〔J〕.Neoplasma，2008；55(3)：256-60.

9 Wang X，Yang J，Ho B，etal.Interaction of Helicobacter pylori with genetic variants in the MDM2 promoter，is associated with gastric cancer susceptibility in Chinese patients〔J〕.Helicobacter，2009；14(5)：114-9.

10 爾麗綿，張立瑋，牛巍巍，等.MDM2-309多態與食管、胃及其雙原發癌的發病關聯〔J〕.現代預防醫學，2012；39(13)：3342-4.

11 Pan X，Li Y，Feng J，etal.A functional polymorphism T309G in MDM2 gene promoter，intensified by Helicobacter pylori lipopolysaccharide is associated with both an increased susceptibility and poor prognosis of gastric carcinoma in Chinese patients〔J〕.BMC Cancer，2013；13：126.

12 Moradi MT，Salehi Z，Asl SF，etal.Helicobacter pylori infection and MDM2 SNP309 association with gastric cancer susceptibility〔J〕.Genet Test Mol Biomarkers，2013；17(11)：794-8.

13 Moll UM，Petrenko O.The MDM2-p53 interaction〔J〕.Mol Cancer Res,2003；1(14)：1001-8.

14 Hirata H，Hinoda Y，Kikuno N，etal.MDM2 SNP309 polymorphism as risk factor for susceptibility and poor prognosis in renal cell carcinoma〔J〕.Clin Cancer Res,2007；13(14)：4123-9.

15 Ma HB，Huang T，Han F，etal.Association between MDM2 promoter SNP309 T/G polymorphism and liver cancer risk-a meta-analysis〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2012；13(6)：2841-6.

16 Alhopuro P，Ylisaukko-Oja SK，Koskinen WJ，etal.The MDM2 promoter polymorphism SNP309T-->G and the risk of uterine leiomyosarcoma，colorectal cancer and squamous cell carcinoma of the head and neck〔J〕.J Med Genet,2005；42(9)：694-8.

〔2015-12-11修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

張成武(1964-)，男，主任醫師，碩士生導師，主要從事胃腸腫瘤研究。

戈 銳(1982-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事胃腸腫瘤研究。

R735.2

A

1005-9202(2017)13-3247-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.057