多系統萎縮患者血清尿酸水平分析

林志堅 董嬌璇 陳旭輝 吳 軍

北京大學深圳醫院神經內科，廣東 深圳 518036

多系統萎縮患者血清尿酸水平分析

林志堅 董嬌璇 陳旭輝 吳 軍

北京大學深圳醫院神經內科，廣東 深圳 518036

目的 探討多系統萎縮患者血清尿酸水平及其與病情嚴重程度的相關性。方法 連續選取2012-06—2016-12在北京大學深圳醫院神經內科就診的多系統萎縮患者32例，詳細進行病史采集及體格檢查，并進行統一多系統萎縮評估量表(UMSARS)評估。另選擇同期健康體檢者50例為健康對照組，2組均測定空腹血清尿酸水平。結果 MSA-P組及MSA-C組的尿酸水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；MSA-P組血清尿酸水平與MSA-C組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；MSA患者尿酸水平與UMSARS評分呈負相關(Pearsonr=-0.389，P<0.05)，但與病程年限無相關性(P>0.05)。結論 MSA患者血清尿酸水平降低，低尿酸可能與MSA發病有關；尿酸與MSA病情嚴重程度呈負相關。

多系統萎縮；尿酸；氧化應激

多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)是成年期發病、散發性的神經系統變性疾病，臨床表現比較復雜，可出現不同程度的自主神經功能障礙及對左旋多巴類藥物反應不良的帕金森綜合征、小腦性共經濟失調等癥狀。MSA在人群中的發病率為1.9/10萬～4.9/10萬，平均發病年齡為54.2歲[1]。本病的發病機制尚未明確，可能與原發性少突膠質細胞病變或神經元本身α-突觸核蛋白異常聚集有關，氧化應激反應可能參與發病。MSA公認的病理特征為少突膠質細胞的α-突觸核蛋白包涵體[2-3]。依據臨床表現的不同，將MSA分為兩種臨床亞型，其中以帕金森綜合征為突出表現的臨床亞型稱為MSA-P，以小腦性共濟失調為突出表現的稱為MSA-C型。目前本病尚無有效的治療手段。

尿酸(uric acid，UA)是嘌呤代謝的最終產物，研究發現，尿酸是人體內一種重要的抗氧化劑，能減輕體內的氧化應激反應，具有一定的神經保護作用[4]。國內外研究報道[5-6]，帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化等神經系統變性疾病患者血清UA水平下降。目前，國內少見MSA患者血清尿酸水平分析的相關報道，本研究探討MSA患者血清UA水平及其與病情嚴重程度的相關性，以了解UA與MSA發病及病情進展的關系?，F分析如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 連續選擇2012-06—2016-12在北京大學深圳醫院神經內科就診的MSA患者32例為研究對象。MSA患者由2名有豐富經驗的運動障礙疾病專家診斷，均符合依據2008年修訂的Gilman診斷標準[7]。排除標準：(1) 合并嚴重心、肝、腎疾??；(2)合并其他神經系統變性疾病；(3)最近 3個月使用利尿藥及影響腎功能的藥物；(4)合并腫瘤或嚴重的精神疾病；(5)近3個月合并全身局部或廣泛炎癥患者；(6)患者本人或家屬不同意入組。根據臨床表現分型，MSA-P 11例，MSA-C 21例。選擇同期本院健康體檢者50例為正常對照組。2組性別、年齡及體重指數(body mass index，BMI)差異無統計學意義 (P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究已獲北京大學深圳醫院倫理管理委員會同意，所有入組的MSA患者及健康對照者均簽署知情同意書。

表1 2組一般資料比較

1．2 研究方法 由神經內科?？漆t師對MSA患者進行詳細的病史采集，記錄人口學資料，并進行體格檢查，根據臨床表現將患者進行分型，即MSA-P型或者MSA-C型，使用統一多系統萎縮評估量表(unified multiple system atrophy rating scale，UMSARS)進行評分[8]。所有受試者在采血前均禁食12 h，清晨抽取空腹靜脈血3 mL，送我院檢驗科使用日本OLYMPUS Au5400全自動生化儀以及配套試劑盒進行尿酸檢測。

2 結果

2．1 各組血清尿酸水平、UMSARS評分、病程比較 MSA-P組和MSA-C組血清尿酸水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，而MSA-P組與MSA-C 組血清尿酸水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組血清尿酸水平比較±s)

注：與對照組比較，aP<0.05

2．2 雙變量Pearson’s相關性分析 MSA患者血清尿酸水平與其UMSARS評分呈負相關(r=-0.389，P<0.05)，與病程長短無相關性(r=0.183，P>0.05)。

3 討論

MSA的概念自1969年首次被提出后，對其研究和認識不斷深入。MSA發病率較低，50歲以上人群的發病率約為3/10萬，>55歲患病率更高，為16.8/10萬～28.7/10萬，平均發病年齡54.2歲，無性別差異，平均存活期為8 a[1]。MSA主要的臨床表現為不同程度的自主神經功能障礙，以及對左旋多巴類藥物反應不良的帕金森綜合征、小腦性共濟失調，部分患者尚可出現喘鳴、認知障礙、錐體束征、睡眠障礙等[9]。MSA典型的影像學表現包括核磁共振T2像出現腦橋十字征，殼核外側緣裂隙征、小腦中腳高信號、殼核低信號等，這些特征性的影像學表現有助于與帕金森病、進行性核上性麻痹等疾病鑒別[10]。依據臨床表現不同，將MSA分為兩種臨床亞型，其中以帕金森綜合征為突出表現的臨床亞型稱為MSA-P，以小腦性共濟失調為突出表現的稱為MSA-C型。MSA的病理標志為少突膠質細胞的α-突觸核蛋白包涵體[2-3]，病變主要累及紋狀體-黑質系統、橄欖-腦橋-小腦系統和脊髓的中間內、外側細胞柱和Onuf核。MSA病因不清，目前認為MSA的發病機制可能有兩條途徑[11]：(1)原發性少突膠質細胞假說，即少突膠質細胞變性，出現特征性的α-突觸核蛋白包涵體，導致神經元髓鞘變性脫失，激活小膠質細胞，誘發氧化應激，進而導致神經元變性壞死；(2)神經元本身α-突觸核蛋白異常聚集，造成神經元變性壞死。總之，氧化應激參與MSA的發病過程。

UA是嘌呤代謝的最終產物，是人體天然的水溶性抗氧化劑，能清除氧自由基、羥自由基以及其他活性自由基，并可減輕人體的氧化應激反應，其抗氧化、防止細胞溶解凋亡的作用強于抗壞血酸[11]。本研究發現，MSA組血清UA水平顯著低于健康對照組，提示低血清UA水平可能參與MSA發病，低UA水平可能不能抑制機體的氧化應激反應，從而在某種程度上促成MSA，這也說明UA可能是MSA的保護因素。MSA的發病十分復雜，UA對其保護作用機制仍不明確。氧化應激促成神經元變性壞死可能是MSA發病的重要機制，抗氧化系統損傷后，神經系統自由基等高活性氧化分子生成增多，UA可以有效清除氧自由基、羥自由基等有害物質，阻斷其對神經元的損害作用。UA除了具有直接的抗氧化作用外，在大腦生理濃度的UA也可以誘導神經元谷胱甘肽的合成，從而提高神經保護作用[12]。UA的這種神經保護作用在動物實驗中已經被證實[13]。同時研究發現，帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化等神經系統變性疾病患者血清UA水平下降[14-15]。本研究還發現，MSA-P組與MSA-C組的尿酸水平差異無統計學意義，MSA-P與MSA-C只是根據MSA患者的臨床表現而人為區分的亞型，MSA-P亞型以帕金森綜合征為主要表現，而MSA-C型以小腦性共濟失調為主要表現，而這兩型患者均存在自主神經功能損害，兩亞型的發病機制本身可能無本質的區別，故尿酸水平無明顯差異。

UMSARS是2004年歐洲多系統萎縮研究組(the european multiple system atrophy-Study group，EMSA-SG)建立的MSA評價量表[8，16]，該量表由四部分組成：UMSARSⅠ病史回顧、UMSARSⅡ運動功能檢查、UMSARSⅢ自主神經功能檢查及UMSARS Ⅳ整體失能等級。許多研究已經確認了該量表的可靠性和有效性，UMSARS可較好反映MSA的病程進展，對于研究MSA的臨床特征和病程具有重要意義，目前廣泛應用于MSA的臨床評估及臨床科研[17]。本研究發現，MSA患者的血清尿酸水平與其UMSARS呈負相關，提示MSA患者的血清UA水平與其病情嚴重程度呈負相關，進一步說明UA對MSA的保護作用，可能阻止疾病的進展，也提示臨床醫師在MSA患者隨訪過程中要關注其UA變化。本研究還發現，MSA患者的血清UA水平與其病程年限無明顯相關性，MSA的發病具有一定的異質性，不同患者的臨床表現及病程進展各自迥異，病程年限不能代表MSA疾病的嚴重性，UA水平與其無明顯相關性從某種意義上說明MSA臨床及發病機制的復雜性。也有研究報道[18]，高UA水平與低MSA發病率相關，但尿酸與MSA病程進展無關。我們推測研究結果的不同的原因在于選擇的人群不同，UA檢測方法不同，可能也與UA受干擾的因素較多有關。

綜上所述，本研究提示MSA患者血清UA水平降低，可能在一定的程度上與其病情嚴重程度呈負相關，UA可能具有一定的神經保護作用，臨床醫師在MSA的診治及隨訪過程中要注意關注其UA變化。本研究的不足在于樣本量偏小，由于MSA是發病率較小的神經系統變性疾病，單中心所募集的MSA病例數有限，今后應開展多中心大樣本的臨床研究；其次，本研究觀察的指標較為單一，今后應檢測更多的參數，如炎性介質等，或者結合影像學指標進行研究。

[1] 吳江，賈建平主編．神經病學[M]．3版．北京：人民衛生出版社，2015：377-381．

[2] Peeraully T．Multiple system atrophy[J]．Semin Neurol，2014，34(2)：174-181．

[3] Wong YC，Krainc D．α-synuclein toxicity in neurodegeneration：mechanism and therapeutic strategies[J]．Nat Med，2017，23(2)：1-13．

[4] Alvarez-Lario B，Macarrn-Vicente J．Is there anything good in uric acid[J]．QJM，2011，104(12)：1 015-1 024．

[5] Chahine LM，Stern MB，Chen-Plotkin A．Blood-based biomarkers for Parkinson'sdisease[J]．Parkinsonism Relat Disord，2014，1：S99-103．

[6] Paganoni S，Zhang M，Quiroz Zárate A，et al．Uric acid levels predict survival in men with amyotrophic lateral sclerosis[J]．J Neurol，2012，259(9)：1 923-1 928．

[7] Gilman S，Wenning GK，Low PA，et al．Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy[J]．Neurology，2008，71(9)：670-676．

[8] Wenning GK，Tison F，Seppi K，et al．Development and validation of the Unified Multiple System Atrophy Rating Scale (UMSARS)[J]．Mov Disord，2004， 19(12)：1 391-1 402．

[9] Wenning GK，Geser F，Krismer F，et al．The natural history of multiple system atrophy：a prospective European cohort study[J]．Lancet Neurol，2013，12(3)：264-274．

[10] 林志堅，陳旭輝，車秀娟，等．磁共振成像在多系統萎縮診斷與鑒別診斷中的應用價值[J]．神經損傷與功能重建，2014，9(1)：40-43．

[11] Jellinger KA，Wenning GK．Multiple system atrophy：pathogenic mechanisms and Biomarkers[J]．J Neural Transm (Vienna)，2016，123(6)：555-572．

[12] Aoyama K，Matsumura N，Watabe M，et al．Caffeine and uric acid mediate glutathione synthesis for neuroprotection．Neuroscience，2011，181：206-15．

[13] Cutler RG，Camandola S，Malott KF，et al．The Role of UricAcid and Methyl Derivatives in the Prevention of Age-Related NeurodegenerativeDisorders[J]．Curr Top Med Chem，2015，15(21)：2 233-2 238．

[14] Delgado-Alvarado M，Gago B，Navalpotro-Gomez I，et al．Biomarkers for dementia and mild cognitive impairment in Parkinson's disease[J]．Mov Disord，2016，31(6)：861-881．

[15] 張炎，繆桂華，羅蔚鋒．尿酸水平和高血壓病與帕金森病關系的病例對照研究[J]．中國臨床神經科學，2016，24(5)：544-548．

[16] Geser F，Seppi K，Stampfer-Kountchev M，et al．The European Multiple System Atrophy-Study Group (EMSA-SG)[J]．J Neural Transm (Vienna)，2005，112(12)：1 677-1 686．[17] 顧衛紅，王國相，楊斯柳，等．統一多系統萎縮評估量表與病程的相關性分析[J]．中華神經科雜志，2008， 41(5)：332-334．

[18] Cao B，Guo X，Chen K，et al．Uric acid is associated with the prevalence but not disease progression of multiple systematrophy in Chinese population[J]．J Neurol，2013，260(10)：2 511-2 515．

(收稿2017-01-16)

Serum uric acid levels in patients with multiple system atrophy

LinZhijian，DongJiaoxuan，ChenXuhui，WuJun

DepartmentofNeurology，ShenzhenHospitalAffiliatedtoPekingUniversity，Shenzhen518036，China

Objective To explore the levels of serum uric acid and its relationship with the disease severity in patients with multiple system atrophy (MSA)．Methods We consecutively selected 32 MSA patients in Shenzhen Hospital Affiliated to Peking University from June 2012 to December 2016．Detailed history taking and physical examination were executed for each patient，and the unified multiple system atrophy rating scale (UMSARS) was used．All of 50 healthy cases were selected as control group．Fasting serum uric acid levels of two groups were compared．Results The levels of serum uric acid in MSA-P group and MSA-C group were lower than those in the control group (P<0.05)，but there was no difference between MSA-P group and MSA-C group (P>0.05)．In the MSA group，the levels of serum uric acid had a negative correlation with UMSARS scores (Pearsonr=-0.389，P<0.05)，but had no relationship with illness duration (P>0.05)．Conclusion The low levels of serum uric acid may be related to the occurrence of MSA and to some extent have a negative correlation with disease severity of MSA．

Multiple system atrophy；Uric acid；Oxidative stress

深圳市科技研發基金項目，

R741

A

1673-5110(2017)12-0015-03

編號：JCYJ20130402114702121