氟西汀對(duì)腦卒中后抑郁患者海馬磁共振氫質(zhì)子波譜影響的研究

郭志勇 譚西英 劉麗嬌 王 宇 任玉紅 徐祥輝 李智花 張東衛(wèi)

1)新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，河南 新鄉(xiāng) 453000 2)河南省精神病醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000

氟西汀對(duì)腦卒中后抑郁患者海馬磁共振氫質(zhì)子波譜影響的研究

郭志勇1)譚西英1)劉麗嬌1)王 宇1)任玉紅1)徐祥輝1)李智花1)張東衛(wèi)2)

1)新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，河南 新鄉(xiāng) 453000 2)河南省精神病醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000

目的 探討氟西汀對(duì)腦卒中后抑郁患者海馬氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)影響的特點(diǎn)。方法 以60例腦卒中后抑郁患者為研究組，研究組給予氟西汀抗抑郁治療8周，以62名腦卒中患者為對(duì)照組。采用1H-MRS檢測(cè)腦卒中后抑郁患者(研究組)治療前后及腦卒中患者(對(duì)照組)雙側(cè)海馬的N-乙酰基天門(mén)冬氨酸(NAA)、膽堿復(fù)合物(Cho)與肌酸復(fù)合物(Cr)，以NAA/Cr值和Cho/Cr值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 研究組治療前后左右側(cè)海馬NAA/Cr值(分別為1.22±0.31和1.19±0.42，1.46±0.35和1.43±0.41)均低于對(duì)照組(分別為1.69±0.33和1.66±0.47)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；研究組治療前后左右側(cè)海馬Cho/Cr值(分別為1.58±0.39和1.59±0.46，1.55±0.43和1.53±0.42)高于對(duì)照組(分別為1.26±0.42和1.31±0.47)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；研究組治療后左右側(cè)海馬NAA/Cr值(分別為1.46±0.35和1.43±0.41)均高于治療前(分別為1.22±0.31和1.19±0.42)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。結(jié)論 氟西汀可能改變腦卒中后抑郁患者海馬神經(jīng)元的代謝異常。

氟西汀；腦卒中后抑郁；磁共振波譜學(xué)； 海馬

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是神經(jīng)內(nèi)科和精神科臨床上常見(jiàn)的與腦卒中相關(guān)的一組疾病，多在腦卒中后2個(gè)月至2 a內(nèi)發(fā)生，臨床表現(xiàn)為抑郁心境及相應(yīng)的行為異常，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)自殺等意外，臨床危險(xiǎn)極大。PSD的病因?qū)W研究一直是腦科學(xué)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，已有研究證實(shí)[1-2]，腦卒中后抑郁的發(fā)生與海馬的生化代謝異常關(guān)系密切。本研究主要探討PSD患者氟西汀治療前后的海馬氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)特點(diǎn)，進(jìn)而探討腦卒中后抑郁發(fā)生及臨床癥狀改善的可能機(jī)制。

1 對(duì)象和方法

1．1 研究對(duì)象 研究組：2011-06—2016-07在本院和河南省精神病醫(yī)院住院及門(mén)診隨診的PSD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明確的腦卒中史及相應(yīng)的神經(jīng)功能缺失癥狀；(2)磁共振平掃海馬無(wú)軟化灶；(3)符合中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)中卒中后抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)至少7 d內(nèi)未使用影響腦內(nèi)生化代謝物的制劑及藥物；(5)入組時(shí)Hamilton抑郁量表(HAMD)評(píng)分≥7分；(6)年齡50～80歲；(7)無(wú)磁共振(MRI)檢查禁忌；(8)右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有抑郁癥、癲癇、精神分裂癥、顱內(nèi)腫瘤等病史者及精神發(fā)育遲滯者；(2)長(zhǎng)期應(yīng)用影響腦內(nèi)生化代謝的藥物者；(3)意識(shí)障礙或存在明顯的失語(yǔ)、失用等表現(xiàn)者；(4)因嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙不能配合檢查者；(5)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常者；(6)伴嚴(yán)重軀體器質(zhì)性疾病者；(7)藥物或酒精依賴(lài)者。入組67例，期間脫落7例。男32例，女28例；年齡50～80(60.6±14.7)歲；受教育年限3～15(9.1±5.2)a；病程2～24(15.2±8.4)月；口腔溫度36.6 ℃～37.3 ℃，平均36.8 ℃。HAMD量表總分為(16.3±4.8)分。

對(duì)照組：2011-06—2016-07在本院住院的腦卒中患者。影像學(xué)檢查有相應(yīng)的病灶及神經(jīng)功能缺失癥狀，海馬區(qū)無(wú)軟化灶及占位性病變；經(jīng)向本人及家屬核實(shí)無(wú)抑郁癥、癲癇、精神分裂癥、顱內(nèi)腫瘤、顱腦外傷、精神發(fā)育遲滯等病史；無(wú)認(rèn)知功能障礙，HAMD評(píng)分<7分，無(wú)嚴(yán)重軀體器質(zhì)性疾病；無(wú)藥物或酒精依賴(lài)；無(wú)MRI檢查禁忌；均為右利手。共入組65例，脫落3例；男30例，女32例；年齡50～80(61.3±13.8)歲；受教育年限3～15(8.8±5.7)a；口腔溫度36.7 ℃～37.5 ℃。

所有入組對(duì)象均對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書(shū)。2組在性別構(gòu)成、年齡、受教育年限、口腔溫度等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究獲得新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1．2 方法

1．2．1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：由本院2位經(jīng)過(guò)正規(guī)培訓(xùn)的副主任醫(yī)師根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定患者組和對(duì)照組，研究組在入組當(dāng)天及給藥8周后分別進(jìn)行HAMD量表測(cè)評(píng)和MRS檢查，對(duì)照組于入組當(dāng)天進(jìn)行HAMD量表測(cè)評(píng)和MRS檢查。研究組在服用氟西汀8周后分別完成1次HAMD量表和療效指數(shù)(efficacy index，EI)測(cè)評(píng)。評(píng)估前對(duì)研究人員進(jìn)行HAMD和EI培訓(xùn)，一致性檢驗(yàn)的Kappa值分別為0.83和0.85。

1．2．2 給藥方法：研究組于入組第2天開(kāi)始給予晨服氟西汀膠囊[進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20070375；國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)J20080016；生產(chǎn)廠家：Patheon France；國(guó)內(nèi)分包裝廠：禮來(lái)蘇州制藥有限公司；商品名：百優(yōu)解；規(guī)格：20 mg(以氟西汀計(jì))/粒，28粒/盒]20 mg，連續(xù)不間斷服用8周。

1．3 療效及安全性評(píng)價(jià)

1．3．1 療效評(píng)價(jià)：根據(jù)HAMD 17項(xiàng)減分率判斷，計(jì)算公式為[(治療前積分—治療后積分)/治療前積分]×100%。無(wú)效為<24%；有效為25%～49%；顯著進(jìn)步為50%～74%；痊愈為≥75%。

1．3．2 安全性評(píng)價(jià)：根據(jù)EI評(píng)定，EI=療效分/不良反應(yīng)分，一般認(rèn)為EI>1.0認(rèn)定藥物安全有效)。療效分4級(jí)：1=癥狀無(wú)變化；2=癥狀稍減輕；3=癥狀部分消失；4=癥狀完全消失。不良反應(yīng)分4級(jí)：1=無(wú)不良反應(yīng)；2=有輕度不良反應(yīng)，但不影響患者功能；3=不良反應(yīng)明顯影響患者功能：4=發(fā)生嚴(yán)重甚至危及患者安全的不良反應(yīng)。

1．4 MRI及1H-MRS檢查方法 采用Philips achieva 1.5 T超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)，感興趣區(qū)定位于雙側(cè)海馬區(qū)。1H-MRS檢查采用多體素2D 1H-MRS成像技術(shù)，1個(gè)體素設(shè)定為10 mm×10 mm×10 mm的體積。成像參數(shù)：TR為1 500 ms，TE為135 ms，平均采集4次，視野220 mm，成像時(shí)間7 min 12 s。信號(hào)經(jīng)計(jì)算機(jī)自帶軟件處理后轉(zhuǎn)換為數(shù)據(jù)和波譜圖來(lái)反映N-乙酰基天門(mén)冬氨酸(NAA)、膽堿復(fù)合物(Cho)與肌酸復(fù)合物(Cr)的相對(duì)水平，數(shù)字以百萬(wàn)分之一(10-6)表示，并自動(dòng)完成NAA/Cr、Cho/Cr的計(jì)算(見(jiàn)圖1和圖2)。

圖1 治療前波譜圖

圖2 治療后波譜圖

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)均設(shè)定為ɑ=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2．1 臨床療效及安全性評(píng)價(jià) 根據(jù)PSD患者治療后的HAMD 17項(xiàng)減分率判斷，60例入組病例經(jīng)8周氟西汀治療后臨床痊愈21例，顯著進(jìn)步29例，有效6例，無(wú)效4例，總有效率93.33%。治療過(guò)程中，1例服氟西汀4周時(shí)出現(xiàn)白細(xì)胞下降，2例出現(xiàn)心前區(qū)不適感，1例出現(xiàn)胃腸道不適感，1例四肢無(wú)力，1例在第4周出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。以上6例均考慮與服用氟西汀有關(guān)，中斷治療，根據(jù)EI評(píng)定，54例EI>1.0，6例EI≤1.0，總安全有效率90.00%。

2．2 研究組治療前后與對(duì)照組海馬1H-MRS結(jié)果比較 卒中后抑郁患者治療前后雙側(cè)海馬NAA/Cr值均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，雙側(cè)海馬Cho/Cr值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；經(jīng)氟西汀治療后，卒中后抑郁患者雙側(cè)海馬NAA/Cr值均較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；而雙側(cè)海馬Cho/Cr值均較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 研究組治療前后與對(duì)照組海馬各研究指標(biāo)比較±s)

注：研究組治療前后與對(duì)照組相比，﹡P<0.05，研究組治療前后相比，△P<0.05

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和人們對(duì)腦卒中認(rèn)識(shí)的逐步深入，由腦卒中導(dǎo)致的致殘率和病死率呈明顯下降趨勢(shì)，而PSD導(dǎo)致的心理障礙和行為異常卻成為延緩病人恢復(fù)及社會(huì)功能減退的重要因素。多中心研究證實(shí)[3-4]，PSD的發(fā)生率占腦卒中患者的40%～70%，且臨床危害較大；Arseniou等[5]認(rèn)為，有抑郁者較無(wú)抑郁者病死率高3～4倍。因此，對(duì)PSD患者的波譜分析及可能的藥理學(xué)研究具有極大的理論和臨床意義。

海馬是參與情緒調(diào)節(jié)的顳葉邊緣系統(tǒng)-額葉-皮層下結(jié)構(gòu)的重要組成部分，是參與情緒調(diào)節(jié)的重要解剖部位之一。較多基礎(chǔ)研究證實(shí)，海馬的結(jié)構(gòu)或功能異常可能在卒中后抑郁的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。王少華等[6]對(duì)自建的PSD大鼠模型的研究認(rèn)為，海馬齒狀回原位細(xì)胞代謝異常，主要表現(xiàn)為分化比例下降，新生細(xì)胞凋亡增加，膠質(zhì)細(xì)胞增生等；Loubinoux等[1]強(qiáng)調(diào)海馬的結(jié)構(gòu)異常(尤其是物理性損傷)是PSD的常見(jiàn)的病理改變；Henn等[7]給予PSD大鼠持續(xù)的不良刺激，結(jié)果證實(shí)，應(yīng)激能使其海馬齒狀回顆粒下層神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)生率大幅度下降，進(jìn)而導(dǎo)致海馬結(jié)構(gòu)異常；由于受傳統(tǒng)觀念等影響導(dǎo)致的腦標(biāo)本的有限性，有關(guān)PSD患者腦的研究受到很大限制，而20世紀(jì)90年代在臨床廣泛應(yīng)用的質(zhì)子磁共振波譜分析技術(shù)(1H-MRS)，能在活體上檢測(cè)感興趣腦區(qū)(region of interest，ROI)神經(jīng)遞質(zhì)濃度和某些物質(zhì)的代謝情況，且具有非侵入性的、無(wú)損傷性的特點(diǎn)，成為腦結(jié)構(gòu)或功能研究的有效手段。本單位已經(jīng)完成了有關(guān)PSD患者海馬質(zhì)子波譜方面的研究[8]，證實(shí)了卒中后抑郁患者存在海馬神經(jīng)元代謝的異常。通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)有關(guān)新型抗抑郁藥物對(duì)PSD患者海馬1H-MRS影響的相關(guān)報(bào)道。

氟西汀是第一個(gè)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，通過(guò)抑制突觸前膜相應(yīng)的受體減少對(duì)5-羥色胺的再攝取作用，進(jìn)而增加突觸間隙5-羥色胺濃度而發(fā)揮抗抑郁作用。因?qū)Ζ?、α2、M1、M2受體及 H1受體無(wú)影響，故不良反應(yīng)少，往往被作為其他新型抗抑郁藥物研究的參考。本研究以海馬作為研究腦區(qū)，在原有基礎(chǔ)上研究氟西汀對(duì)PSD患者磁共振波譜各研究指標(biāo)的影響，探討新型抗抑郁藥的療效及安全性及是否存在神經(jīng)修復(fù)的藥理作用，并進(jìn)一步從藥理學(xué)角度探討卒中后抑郁發(fā)生及癥狀改善的可能機(jī)制。

NAA為神經(jīng)元的標(biāo)志物，其波峰往往最高，其濃度降低具有病理學(xué)意義，往往反映了神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)破壞、功能異常、代謝障礙及軸索的結(jié)構(gòu)和(或)功能異常等[9-10]。Cho 是總膽堿含量，是乙酰膽堿的前體，主要存在于細(xì)胞膜、髓磷脂和腦內(nèi)的脂質(zhì)，主要參與細(xì)胞膜的合成與降解等[10]，其濃度升高具有病理學(xué)意義，往往提示細(xì)胞膜、髓磷脂和腦內(nèi)的脂質(zhì)的更新異常、結(jié)構(gòu)破壞等，亦與腦損傷、神經(jīng)退行性變及反應(yīng)性星狀細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞增生有關(guān)。通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，目前尚未見(jiàn)有關(guān)PSD患者經(jīng)氟西汀治療后海馬NAA/Cr值和Cho/Cr值變化的文獻(xiàn)報(bào)道。相關(guān)研究證實(shí)，短期的藥物治療可能改變感興趣腦區(qū)的腦生化物質(zhì)的代謝異常。Szulc等[11]以精神分裂癥為研究對(duì)象，通過(guò)4周的非典型抗精神病藥物(奧氮平)治療，研究組左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)NAA水平較治療前顯著升高，而顳葉、丘腦等其他腦區(qū)未見(jiàn)明顯差異。而B(niǎo)easley等[12]研究顯示，經(jīng)過(guò)利培酮治療的精神分裂癥患者4周后復(fù)查1H-MRS，研究組丘腦NAA水平較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。George等[13]在一項(xiàng)以躁狂癥為研究對(duì)象的研究中證實(shí)，服用舍曲林8周后，患者組DLPFC區(qū)較治療前NAA/Cr顯著升高，升高的Cho/Cr值較治療前明顯降低。鄭華等[14]以首發(fā)抑郁癥為研究對(duì)象，患者組給藥7周后復(fù)查1H-MRS，結(jié)果顯示，NAA/Cr較治療前顯著升高，Cho/Cr值較治療前顯著降低。盡管上述研究與本研究可能存在研究對(duì)象、病程、感興趣區(qū)選擇、成像方式等的差異，但研究結(jié)果與本研究基本相近，一致提示某些藥物可能改變感興趣腦區(qū)生化物質(zhì)代謝異常。而與上述研究結(jié)果不同的是，仍有部分研究顯示藥物治療不能改變感興趣腦區(qū)內(nèi)生化物質(zhì)的異常代謝。如Aoyama等[15]應(yīng)用單體素成像技術(shù)對(duì)10例首發(fā)的精神分裂癥患者的左側(cè)額葉行雙盲對(duì)照研究，結(jié)果顯示，經(jīng)氟哌啶醇治療8周后，患者組左側(cè)額葉和眶額葉NAA、Cho濃度較治療前無(wú)差異，該項(xiàng)研究的入組對(duì)象較少，研究意義有限。而Szulc等[16]通過(guò)對(duì)58例慢性精神分裂癥患者的研究證實(shí)，服用利培酮8周后雙側(cè)額葉、丘腦、胼胝體等腦區(qū)的NAA水平較治療前無(wú)明顯差異，甚至出現(xiàn)左側(cè)前額葉較治療前降低的現(xiàn)象；Szulc等分析認(rèn)為，NAA值下降可能與典型抗精神病藥的神經(jīng)元毒性作用有關(guān)，亦可能與疾病的發(fā)展演變有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，雙側(cè)海馬NAA/Cr值均較對(duì)照組顯著降低，Cho/Cr值均較對(duì)照組顯著升高，推測(cè)卒中后抑郁患者海馬神經(jīng)元不但存在大量破壞缺失、功能異常等，亦存在細(xì)胞膜脂代謝異常、神經(jīng)細(xì)胞退行性變、星狀細(xì)胞增多和反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生等。經(jīng)8周的氟西汀治療后，雙側(cè)海馬的NAA/Cr值均較治療前顯著升高，一方面提示氟西汀具有改善甚至逆轉(zhuǎn)海馬生化代謝異常的作用，另一方面提示氟西汀無(wú)神經(jīng)元毒性作用。而雙側(cè)海馬Cho/Cr在治療后較治療前無(wú)顯著差異，提示氟西汀對(duì)改善細(xì)胞膜脂代謝異常、抑制膠質(zhì)增生等方面作用較差。目前尚未見(jiàn)相似的有關(guān)PSD患者藥物治療前后的1H-MRS研究，而氟西汀改善海馬神經(jīng)元的生化代謝異常的機(jī)制亦不清楚，尚需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心對(duì)照研究。

本研究結(jié)果證實(shí)氟西汀治療卒中后抑郁具有療效好及不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究尚有很多不足之處，如未根據(jù)患者抑郁程度分別研究等，計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、擴(kuò)大樣本量、建立更科學(xué)的對(duì)照進(jìn)行綜合研究。

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(收稿2017-03-11)

Effect of fluoxetine on hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy of hippocampus in patients with post-stroke depression

GuoZhiyong*，TanXiying，LiuLijiao，WangYu，RenYuhong，XuXianghui，LiZhihua，ZhangDongwei

*DepartmentofNeurology，theFirstPeople’sHospitalofXinxiang，Xinxiang453000，China

Objective To explore the features of fluoxetine’s effect on hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS) of hippocampus in patients with post-stroke depression．Methods A total of 60 cases with post-stroke depression were collected as research group and were given fluoxetine for 8 weeks，and 62 cases with stroke were selected as control group．The levels of N-asparaginic acid (NAA)，choline compound (Cho) and creatine compound (Cr) were detected by using1H-MRS and then the ratios of NAA to Cr (NAA/Cr) and of Cho to Cr (Cho/Cr) were calculated．Results In left and right hippocampus before and after treatment，the NAA/Cr ratios in the research group (1.22±0.31 and 1.19±0.42，1.46±0.35 and 1.43±0.41) were higher than those in the control group (1.69±0.33 and 1.66±0.47)，and the differences were significant (allP<0.05)．Similarly，the Cho/Cr ratios of left and right hippocampus before and after treatment in the research group (1.58±0.39 and 1.59±0.46，1.55±0.43 and 1.53±0.42) showed higher ratio than those in the control group (1.26±0.42 and 1.31±0.47)，and the differences were significant (allP<0.05)．Additionally，in the research group，the NAA/Cr ratios in bilateral hippocampus after treatment (1.46±0.35 and 1.43±0.41) were higher than those before treatment (1.22±0.31 and 1.19±0.42)，and the differences were significant (allP<0.05)．Conclusion Fluoxetine may change the abnormal metabolism of bilateral hippocampal neurons in post-stroke depression patients．

Fluoxetine；Post-stroke depression；Magnetic resonance spectroscopy；Hippocampus

2014年度新鄉(xiāng)市重點(diǎn)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：ZG14007)

R743.3

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1673-5110(2017)12-0011-04