乳腺癌內分泌治療的臨床療效與癌組織ERβ表達的相關因素分析

劉健翔

[摘要] 目的 通過對乳腺癌患者癌組織中雌激素受體β表達情況的檢測，探討乳腺癌內分泌治療的臨床療效與癌組織ERβ表達的相關因素。方法 以2014年1月—2016年6月到期間于該院就診的臨床資料完整、絕經女性84例，經過病理學確診為乳腺癌患者，術后口服他莫昔芬進行內分泌治療。通過免疫組化發，對ERβ陽性表達情況進行檢測。 結果 84例患者中，ERβ陽性表達52例，表達率為61.90%。ERβ陽性表達患者，與患者年齡、腫瘤大小、TNM分期、是否進行放療及化療等因素無關，組間分析差異無統計學意義（P>0.05）。ERβ陽性表達患者，進行內分泌治療者，3年生存率與5年生存率顯著大于未接受內分泌治療者，差異有統計學意義（P<0.05）。ERβ陰性表達者相較于ERβ陽性表達者，3年生存率、5年生存率均差異無統計學意義，且進行內分泌治療與未進行內分泌治療，3年生存率、5年生存率均差異無統計學意義（P>0.05）。有效隨訪結果顯示，ERβ陰性患者，無瘤生存時間為（78.6±10.2）個月，ERβ陽性患者，中位無瘤生存時間為（60.9±12.5）個月。結論 乳腺癌的發生過程與ERβ表達存在密切關聯，乳腺癌內分泌治療的臨床療效與癌組織中ERβ表達存在相關性。

[關鍵詞] ERβ；乳腺癌；內分泌治療

[中圖分類號] R737 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）05（c）-0032-03

[Abstract] Objective To discuss the clinical curative effect of breast cancer endocrinotherapy and analysis of correlative factor with cancer tissue ERβ expression. Methods 84 cases of menopause women with breast cancer diagnosed in our hospital from January 2014 to June 2016 were selected and took the tamoxifen orally for endocrinotherapy， and the ERβ expression positive expression situation was tested by the immunohistochemical method. Results Of 84 cases， there were 52 cases with ERβ positive expression， and the expression rate was 61.90%， and the patients with ERβ positive expression was not related to the age， tumor size， TNM stage and whether to receive the radiotherapy and chemotherapy， and the differences between the two groups were statistically significant（P>0.05）， and the 3-year survival rate and 5-year survival rate were obviously higher than patients without endocrinotherapy， and the differences were statistically significant，（P<0.05） and the differences in the 3-year survival rate and 5-year survival rate between the two groups were not statistically significant，（P>0.05）， and the effective follow-up results showed that the tumor-free survival time of ERβ negative patients was（78.6±10.2） months， and the median tumor-free survival time of ERβ positive patients was（60.9±12.5） months. Conclusion The occurrence course of breast cancer is closely correlated with the ERβ expression， and the clinical curative effect of breast cancer endocrinotherapy has a correlation with the ERβ expression in cancer tissues.

[Key words] ERβ； Breast cancer； Endocrinotherapy

乳腺癌是威脅現代女性生活質量和生命的嚴重惡性腫瘤之一，根據文獻報道，全球乳腺癌患者逐年增長，死亡率逐年遞增，且呈年輕化趨勢[1]。手術切除是臨床上治療乳腺癌的主要方式，輔助的治療手段為放療及化療，如有需要，進一步進行內分泌藥物治療[2]。

激素依賴性腫瘤，即體內多種激素的調控可影響癌細胞的生長[3]。其中，最具代表性的激素依賴性腫瘤即為乳腺癌，乳腺癌的發生發展主要是受雌激素的調控，而通過藥物或其他方式，降低或抑制體內雌激素的水平，進而可以達到治療內分泌的目的，最后抑制腫瘤的生長[4]。而雌激素受體α、β（estrogen receptor α、β，ERα，ERβ）是檢驗內分泌治療是否有效的重要因素[5]。1986年法國學者Chambon首次成功克隆出雌激素受體的cDNA，發現ERα，ERβ后，兩者即成為中外乳腺癌研究者、醫者重點探討研究的對象，由于ERα發現較早，學者對此研究校對，而ERβ的研究相對較少。該研究以2014年1月—2016年6月期間，采用免疫組化法對乳腺癌患者腫瘤組織中ERβ表達情況進行檢測，重點探討乳腺癌內分泌治療的臨床療效與癌組織ERβ表達的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以在該校附屬醫院就診的經過病理學確診為乳腺癌患者84例。臨床分期為Ⅰ～Ⅲ期，均為絕經后女性。年齡43～76歲，平均年齡（61.3±9.6）歲，病程（1.47±1.29）年。納入標準：①未患有嚴重的其他基礎性疾病；②不存在重癥感染；③乳腺癌癥患者。經醫生診斷患者病情，制定合理的手術方案，內分泌治療口服他莫昔芬，其中，有6例ERβ陽性患者為遵醫囑進行治療。

1.2 研究方法

取納入研究的84例患者的保存完整的乳腺腫瘤組織，常規石蠟包埋，切片。然后二甲苯進行脫蠟，梯度酒精脫水。進行抗原修復，置抗原修復液中煮沸20 min，自然冷卻后，37 ℃ BSA封閉10 min，滴加一抗（ERβ抗體，1：100稀釋）4 ℃冰箱孵育過夜，以PBS緩沖液代替一抗做陰性對照，加入HRP標記的二抗（1：200稀釋）37 ℃ 孵育30 min，DAB顯色，干燥，封片，顯微鏡下觀察。

1.3 結果判斷

隨機選取5個高倍鏡視野，以陽性細胞所占細胞總數的平均值，計算ERβ陽性比，ERβ陽性百分比≥20%即為陽性，<20%即為ERβ陰性。

1.4 隨訪

術后采取電話、門診或其他聊天工具進行隨訪，隨訪時間為24～84個月，失訪4例，所有患者以手術日當天為起始日期計算無瘤時間，截止腫瘤轉移、復發、死亡等。腫瘤轉移、復發時間以臨床檢查及各項資料綜合分析所得。

1.5 統計方法

連續變量以平均數±標準差（x±s）表示，分類變量以百分比表示。兩組變量之間的比較采用t檢驗或χ2檢驗。使用SPSS 16.0統計學軟件做統計分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ERβ表達與臨床指標的比較分析

84例患者中，ERβ陽性表達52例，表達率為61.90%。從表1分析結果可見，ERβ陽性表達患者，與患者年齡、腫瘤大小、TNM分期、是否進行放療及化療等因素無關，組間分析差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 ERβ表達與內分泌治療效果

表2所示，ERβ陽性表達患者，進行內分泌治療者，3年生存率與5年生存率顯著大于未接受內分泌治療者，差異有統計學意義（P<0.05）。ERβ陰性表達者，與ERβ陽性表達者3、5年生存率差異無統計學意義，且接受治療組與未接受治療組之間差異無統計學意義（P>0.05）。有效隨訪結果顯示，ERβ陰性患者，無瘤生存時間為（78.6±10.2）個月，ERβ陽性患者，中位無瘤生存時間為（60.9±12.5）個月。

3 討論

激素依賴性腫瘤的代表之一即為乳腺癌，而乳腺癌的調控激素主要是雌激素，雌激素信號傳導通路對正常乳腺組織發育、乳腺癌變的過程都發揮著重要作用。雌激素受體，分為ERα和ERβ兩種受體，分別是1986年法國學者克隆而得及1996年從人的睪丸組織中克隆所得，兩者均通過與雌激素及輔助因子形成復合物調節基因轉錄發揮生物學效應[6]。

近年來，ERβ在乳腺癌中的表達及內分泌的治療，成為學者探究探討的熱點，但各學者研究結果表達不一，Chang等[7]研究認為，ERβ mRNA表達量高，會影響乳腺癌患者的內分泌治療效果，而Esslimani-Sahla等[8]則與上述觀點完全相悖。在該研究中，84例患者中，ERβ陽性表達52例，表達率為61.90%。ERβ陽性表達患者，進行內分泌治療者，3年生存率與5年生存率顯著大于未接受內分泌治療者，差異有統計學意義（P<0.05）。ERβ陰性表達者相較于ERβ陽性表達者，3年生存率、5年生存率均差異無統計學意義，且進行內分泌治療與未進行內分泌治療，3年生存率、5年生存率差異無統計學意義（P>0.05）。但ERβ陰性表達者3年生存率、5年生存率均大于ERβ陽性表達者。ERβ陽性表達者生存率低于陰性表達者的原因可能是ERβ導致他莫昔芬耐藥，影響預后。進一步隨訪結果顯示，ERβ陰性患者，無瘤生存時間為（78.6±10.2）個月，ERβ陽性患者，中位無瘤生存時間為（60.9±12.5）個月，更加證實ERβ陽性表達可能為乳腺癌預后不良因素之一。此研究結果，與孟杰等[9]研究結果一致。該研究顯示，ERβ陽性表達患者，與患者年齡、腫瘤大小、TNM分期、是否進行放療及化療等因素無關，組間分析差異無統計學意義（P>0.05）。何文博等[10]研究與該文結果一致，患者的年齡與臨床分期等均不影響ERβ陽性表達。因為兩篇文章的研究對象均為絕經后婦女，可能對研究結果產生影響。

該研究對ERβ表達及與乳腺癌患者內分泌治療的相關性進行綜合性分析，進一步發現和證明，ERβ陽性表達與乳腺癌的治療存在相關性，充分體現了ERβ表達狀況對乳腺癌患者預后的判斷價值，為獨立預后的影響因素。

[參考文獻]

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[2] Van Kruchten M， Van Der Marel P， De Munck L，et al.Hormone receptors as marker of poor survival in epithelial ovarian cancer[J].Gynecol Oncol， 2015，138（3）：634-639.

[3] 徐彬，方志沂，劉君，等.乳腺癌組織ERβ表達與內分泌治療效果與預后的關系[J].實用癌癥雜志，2005，4（7）：107-109.

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[5] 王雪寧，朱明慧，紀曾輝，等.乳腺癌術后新輔助化療及內分泌治療的臨床療效與癌組織ERβ表達的相關性分析[J].臨床應用， 2016，29（7）：121-122.

[6] Jia M， Dahlman-Wright K，Gustafsson JA. Estrogen alpha and beta in health and disease[J].Best Pract Clin Endocrinol Metab，2015，29（4）：557-568.

[7] Cheng EJ， Madison LD， Lazennec G.Expression of estrogen receptor β in prostate carcinoma cells inhibits invasion and pro Iiferation and triggers apoptosis[J].FEBS Lett，2004，56（1-3）：169-172.

[8] Esslimani-Sahla M， Simony-Lafontaine J， Kralnar A，et al. Estrogen receptor beta level not its Erbeta CX variant helps to predict tamoxifen resistance in breast cancer[J].Clin Cancer Res，2004，10（17）：5769-5776.

[9] 孟杰，郭麗英，王玻瑋，等.乳腺癌ERβ表達與內分泌治療療效相關性分析[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21（8）：612-615.

[10] 何文博，岳龍，李超，等.絕經期婦女乳腺癌ERβ表達與內分泌治療療效相關性分析[J].世界中醫藥，2015，11（10）：510-512.

（收稿日期：2017-02-20）