晚發型甲基丙二酸血癥合并高同型半胱氨酸血癥家系1例

楊永軒

(北京豐臺右安門醫院 神經介入科，北京 100069)

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晚發型甲基丙二酸血癥合并高同型半胱氨酸血癥家系1例

楊永軒

(北京豐臺右安門醫院 神經介入科，北京 100069)

甲基丙二酸；高同種半胱氨酸血癥；系譜

甲基丙二酸血癥或稱甲基丙二酸尿癥，是先天性有機酸代謝異常中最常見的病種，為常染色體隱性遺傳。由于甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶鈷胺素(維生素B12)代謝缺陷導致甲基丙二酸異常蓄積，造成一系列神經系統損害。本癥多在嬰幼兒期發病，但1歲后發病的晚發型病例相對較少。現對1個晚發型甲基丙二酸血癥合并高同型半胱氨酸血癥家系，報道如下。

1 臨床資料

1.1 例1 女，18歲，主因“智能減退伴行走費力20余天”于2013年5月10日入院。患者于20余天前無明顯誘因出現記憶力下降、反應遲鈍，問答不切題，伴有行走費力、言語不清。13天前晨起后出現意識不清，呼之不應，伴雙眼上視、牙關緊閉，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，無口吐白沫，無舌咬傷，無大小便失禁，持續數分鐘后自行緩解。患者智能減退逐漸加重。高同型半胱氨酸血癥史4年余。4年前發現“顱內靜脈竇血栓形成”，遺留癲癇發作，平素口服“奧卡西平、左乙拉西坦”，約每月發作1次。對皮毛、牛奶、花生、海產品過敏，否認藥物過敏史。查體：意識清楚，言語欠流利，計算力、記憶力、定向力、定時力、理解判斷力差，眼球運動充分，額紋對稱，口角不歪，伸舌居中，頸軟無抵抗，Kernig征陰性，四肢可見自主活動，肌張力正常，肌力、步態檢查不合作，腱反射亢進，雙側踝陣攣陽性，雙側巴氏征陽性。實驗室檢查：白細胞2.75×109/L，紅細胞3.98×1012/L，血紅蛋白122 g/L。同型半胱氨酸91.7 μmol/L。腦電圖檢查廣泛中度異常(圖1)。尿有機酸譜檢查：尿中甲基丙二酸、3-羥基丙酸濃度顯著增高，符合甲基丙二酸尿癥；3-羥基苯乙酸濃度增高，提示營養障礙。全血氨基酸及肉堿譜檢查：游離肉堿顯著減低，丙酰肉堿/游離肉堿比值增高，提示甲基丙二酸尿癥、肉堿缺乏癥，蛋氨酸顯著降低，提示營養障礙。考慮甲基丙二酸血癥合并高同型半胱氨酸血癥。自2013年5月24日給予腺苷鈷胺1 mg/d肌肉注射，于2013年6月4日出院，出院時智能減退較前略有緩解，肢體運動改善不明顯。復查：白細胞4.72×109/L，紅細胞3.75×1012/L，血紅蛋白121 g/L。出院后給予腺苷鈷胺肌肉注射及左卡尼汀口服治療，2016年電話隨訪，智能減退減輕，生活逐漸自理，未再出現癲癇發作。

圖1 例1腦電圖示廣泛中度異常

1.2 例2 女，25歲，系病例1姐姐，主因“言語不清伴四肢活動不利20多天，尿失禁2天”于2015年12月31日入院。20多天前，患者無明顯誘因出現言語不清，伴四肢活動不利，不能行走。2天前出現尿失禁，無發熱。6年前因“癲癇”口服“卡馬西平、丙戊酸鈉緩釋片、奧氮平”等藥物治療，已停藥2年。2個月前行剖腹產，產下1女，對雙黃連、阿立哌唑片過敏。查體：意識清楚，言語欠流利，查體欠合作，計算力、記憶力、定向力、定時力、理解判斷力差，雙眼球運動自如，額紋對稱，口角不歪，伸舌居中，頸軟無抵抗，Kernig征陰性，四肢肌張力增高，肌力、步態檢查不合作，四肢有自主運動，雙側肱二頭肌腱反射、肱三頭肌腱反射、橈骨膜反射正常，雙側膝腱反射、跟腱反射消失，雙側病理征陽性。實驗室檢查：白細胞2.58×109/L，紅細胞3.24×1012/L，血紅蛋白96 g/L，血細胞比容29.5%。同型半胱氨酸25.4 μmol/L。凝血6項：纖維蛋白原濃度1.89 g/L，D二聚體2.75 mg/L，纖維蛋白原降解產物21 μg/ml。頭顱核磁：雙側腦室旁點狀脫髓鞘，腦萎縮(圖2)。腦電圖：異常腦電圖，睡眠期雙側顳區尖波、尖慢波散在發放，左右不同步，左側著，可波及同側半球。氨基酸及肉堿譜檢驗：丙酰肉堿增高，游離肉堿降低，提示甲基丙二酸尿癥；蛋氨酸、瓜氨酸、精氨酸、鳥氨酸降低，提示營養障礙。尿有機酸譜檢驗：甲基丙二酸及其代謝產物濃度顯著增高，符合甲基丙二酸尿癥。考慮甲基丙二酸血癥合并高同型半胱氨酸血癥。患者入院后即給予復方三維B治療，自2016年1月8日始給予左卡尼汀治療，患者臨床癥狀逐漸好轉，能正常對答，下床活動。2016年1月18日訴左下肢酸痛，下肢血管彩色超聲示：雙下肢動脈超聲未見明顯異常，左側髂外靜脈、股總靜脈、股深靜脈近段、股淺靜脈、腓靜脈、左側脛后靜脈深支近中段血栓形成(完全性)，左側大隱靜脈入口血栓形成(部分性)。給予尿激酶溶栓治療，復查下肢血管彩色超聲無明顯變化，給予華法林抗凝治療。2016年1月29日出院，出院時言語流利，計算力、理解力下降，自知力、定向力、記憶力大致正常，四肢肌張力正常，肌力5級，雙側病理征陽性。復查：白細胞5.4×109/L，血紅蛋白104 g/L，血小板305×109/L；同型半胱氨酸18.6 μmol/L。出院后給予腺苷鈷胺肌肉注射及左卡尼汀治療，隨訪1年，生活能自理，未再出現癲癇發作。

圖2 例2頭顱核磁 示雙側腦室旁點狀脫髓鞘，腦萎縮

1.3 家系調查 詳細咨詢家系成員，患者父母體健，非近親結婚，患者母親化驗尿有機酸譜檢查未見典型有機酸代謝病改變。氨基酸及肉堿譜檢驗：精氨酸降低，提示營養障礙。例2于24歲結婚，非近親結婚，配偶體健，2015年10月行剖腹產，產下1女，尿有機酸譜檢查示：檢出少量甲基丙二酸，提示維生素B12、葉酸代謝障礙，草酸、苯乙酸、甘油酸、3-甲基戊烯二酸、3-羥基戊二酸濃度增高，提示營養障礙、肝損害，尿中較多不明化合物，可能為藥物或食物代謝產物。氨基酸及肉堿譜檢驗：丙酰肉堿偏高。無反復嘔吐、喂養困難、嗜睡、驚厥、運動障礙、肌張力低下等表現。拒絕行基因學檢查。系譜見圖3。

圖3 家系遺傳圖譜

2 討 論

甲基丙二酸血癥是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶腺苷鈷胺素缺陷，導致甲基丙二酰輔酶A生成琥珀酰輔酶A途徑障礙，根據發病時間分為早發型和晚發型。早發型常在嬰幼兒起病，表現為喂養困難、發育遲滯、癲癇、視網膜色素變性和血液系統以及腎臟損害的癥狀，也可出現急性代謝危象，病情嚴重，預后差，病死率29.5%，存活者多留有中、重度神經系統后遺癥。晚發型較少見，多在1歲后發病[1]，多以神經系統癥狀表現為主，有些為單純的神經系統癥狀表現，缺乏多系統損害以及代謝危象的特征性表現，很容易誤診，但經治療后多數預后較好。例1為先證者，其與病例2均符合晚發型特征。晚發型患兒出生后早期多無明顯癥狀，在有誘因(如發熱、疲勞和高蛋白飲食等)的情況下可出現發作性嘔吐、嗜睡癥狀。例2之女目前已超過1歲，未出現早發型典型臨床表現，化驗尿中僅檢出少量甲基丙二酸，推測為晚發型。

目前已發現甲基丙二酸血癥有7種亞型，均為常染色體隱性遺傳[2]。鈷胺素代謝障礙包括5類：2種為腺苷鈷胺素合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶缺乏(CblA)和線粒體鈷胺素腺苷轉移酶缺乏(cblB)；3種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常所致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素合成缺陷(CblC，CbID，CblF)。CblA和CblB型患者僅有甲基丙二酸尿癥。CbIC、CblD、CblF型患者在甲基丙二酸尿癥的同時合并同型半胱氨酸血癥[3-5]。CblC型患者臨床表現變異較大，但均以神經系統癥狀為主，大多數病例有血液系統異常，患者血清維生素B12和葉酸濃度均正常。CblD型患者發病較晚，表現為行為異常、智能落后和神經肌肉病變，無血液系統異常。CblF型患者均在生后兩周出現口腔炎、肌張力低下和面部畸形，部分有血細胞形態異常[6-7]。先證者、例2臨床表現相似，以智能損害、癲癇發作、運動障礙為主要表現，伴錐體束損害的體征，化驗尿甲基丙二酸水平增高，伴血液同型半胱氨酸升高，伴有血液系統損害，給予維生素B12治療后白細胞減少、貧血得到糾正，推測可能為CblC型甲基丙二酸血癥。甲基丙二酸尿癥伴高同型半胱氨酸血癥是我國甲基丙二酸血癥患者中的常見類型[9]。

同型半胱氨酸于1932年由De Vgeaud發現，是一種人體內的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產物。正常人體內同型半胱氨酸含量很少，目前比較公認的參考范圍是5～15 μmol/L。大于15 μmol/L被認為是高同型半胱氨酸血癥。研究顯示，血漿中同型半胱氨酸升高能增加血栓形成的危險，大約25%的靜脈血栓栓塞患者存在同型半胱氨酸升高，而大約1/3的高同型半胱氨酸血癥個體有血栓事件發生。因此，高同型半胱氨酸血癥與深靜脈血栓形成的危險性存在關聯性[8]。但高同型半胱氨酸血癥促進血栓形成的確切機制還不完全清楚，可能通過促進血小板聚集、因子Ⅴ活性增加、凝血酶原激活及抑制組織纖溶酶原激活物與內皮細胞的結合等途徑導致靜脈血栓的形成[10]。例2入院后發現左下肢深靜脈血栓形成，考慮除與患者病情加重后出現雙下肢活動不利外，與高同型半胱氨酸血癥有關。給予尿激酶溶栓治療后未見明顯改善，考慮與患者入院時不能正常表達，入院后又未給予雙下肢血管超聲檢查，導致錯過溶栓治療的最佳時機有關。一些學者認為高同型半胱氨酸血癥可能也是腦靜脈竇血栓形成的重要危險因素[11-13]，但研究資料少，尚缺乏清晰的認識。先證者曾患顱內靜脈竇血栓形成，是否與高同型半胱氨酸血癥有關，有待進一步研究。

晚發型甲基丙二酸血癥合并高同型半胱氨酸血癥發病年齡較晚，起病隱匿，神經系統損害主要表現為智能損害、運動障礙(雙下肢為主)、癲癇發作，可伴有靜脈系統血栓性疾病。本病發病較少，當出現上述神經系統損害癥狀時，應考慮到本病。維生素B12、甜菜堿、葉酸、維生素B6、左卡尼汀聯合治療可有效改善患者急性期臨床表現及血尿生化異常。其中，維生素B12類型優選羥鈷胺，給藥途徑優選肌肉或皮下注射。早期診治有助于減少該病的發病率和死亡率，晚發型及未發病患者的治療效果優于早發型患者。

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楊永軒，Email：yongxuanyang@163.com

R971.1；589.3

A

1004-583X(2017)07-0623-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.019

2017-02-17 編輯:王秋紅