37例散發型克-雅氏病臨床特征及影像學特點

賈 茜，郭冬梅

(首都醫科大學宣武醫院 神經內科，北京 100053)

·論著·

37例散發型克-雅氏病臨床特征及影像學特點

賈 茜，郭冬梅

(首都醫科大學宣武醫院 神經內科，北京 100053)

目的 探討散發型克-雅氏病的臨床及影像學特點。方法 對37例患者的臨床和神經影像學資料進行回顧和分析。結果 37例患者中男性19例，平均發病年齡56.8歲；女性18例，平均發病年齡60.3歲。以記憶力下降起病17例，37例表現為迅速進展性癡呆，24例表現為肌陣攣，1例表現為無動性緘默。腦電圖周期性尖慢復合波17例，腦脊液14-3-3蛋白陽性17例，頭核磁彌散加權成像顯示雙側大腦皮層廣泛高信號35例。結論 散發型克-雅氏病主要表現為迅速進展性癡呆和肌陣攣。頭核磁彌散加權成像對本病診斷敏感且特異性高。

克-亞綜合征；癡呆；彌散磁共振成像

Creutzfeldt-Jakob病 (克-雅氏病，CJD)又稱皮質-紋狀體-脊髓變性、亞急性海綿狀腦病或傳染性海綿狀腦病(TSE)，是由朊蛋白(PrP)感染所致的一種中樞神經系統變性疾病[1]。本病臨床特點是迅速進展性癡呆、肌陣攣、特征性腦電圖、頭MRI特殊表現;其神經病理學特點是海綿樣變性、神經元缺失和星形膠質細胞增生[2]。本病進展性、 致死性、 可傳播性成為一個醫學難題。根據患者罹患病因，CJD主要分為：散發型CJD(sporadic CJD，sCJD)、遺傳/家族型CJD(genetic or familial CJD，f/gCJD))、變異型CJD(variant CJD，vCJD)，其中以散發型CJD最為常見，約占85%～90%[2]。本文主要探討sCJD。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2014-2016年我院神經內科臨床診斷為sCJD的患者37例。男19例，平均發病年齡56.8歲，女18例，平均發病年齡60.3歲，平均病程5.3月。

1.2 首發臨床表現 記憶力下降17例；頭暈7例；言語障礙3例；視物模糊3例；精神行為異常2例；肢體無力2例；失眠1例；行走不穩1例；復視1例。

1.3 臨床表現及體征 迅速進展性癡呆患者37例；肌陣攣24例；雙側巴氏征陽性14例，單側巴氏征陽性2例；言語不清6例；失語13例；共濟失調13例；肌張力增高11例；腱反射活躍18例；不自主運動2例；無動性緘默1例。

1.4 輔助檢查

1.4.1 腦脊液檢查 14-3-3蛋白陽性22例，陰性14例。1例未做。腰穿壓力增高5例，增高范圍為185～235 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，白細胞數增高2例，分別為10×106/L和22×106/L，蛋白增高7例，增高范圍為50～142 mg/dl。

1.4.2 影像學檢查 共35例患者于我院住院期間行頭MRI檢查。2例于住院前1周內行頭MRI。在T2WI/FLAIR/DWI上表現為雙側大腦額、顳、頂、枕葉皮層廣泛高信號35例，特別是在DWI相上，可見對稱或非對稱“花邊征”31例，合并尾狀核，豆狀核異常信號12例；或合并雙側海馬萎縮2例。見圖1。

圖1 頭MRI檢查 患者雙側額、顳、頂、枕葉及左側基底節區可見腦回樣，小斑片樣異常信號。在T1WI上為等信號或略低信號，在T2WI/FLAIR/DWI上為高信號

1.4.3 腦電圖檢查 周期性尖慢復合波17例，廣泛重度異常13例，廣泛中度異常5例，2例未查腦電圖。

2 討 論

本病于1920年由Jakob首先報告同年Creutzfeld也獨立報告了本病[3-4]。1982年Prusiner提出了朊蛋白假說來解釋本病的發病機制。他認為CJD發病的關鍵是由于正常細胞型朊蛋白(PrPC)轉變成為致病型朊蛋白(PrPSc )[5]。根據他的觀點雖然PrPC和PrPSc均為253個氨基酸組成的糖蛋白，都是由位于第20號染色體上的朊蛋白基因(PRNP)編碼，兩者的一級結構相同，但是他們的二級和三級結構不同[6]。PrPC為α螺旋結構，可溶于水，可被蛋白酶水解；PrPSc為β折疊結構，不溶于水，不能被蛋白酶水解，也不能被核酸酶破壞[7]。大量PrPSc沉積在腦組織中形成斑塊，導致神經元死亡和星形膠質細胞增生，形成海綿狀腦病[3]。隨著朊蛋白病的分子基礎研究不斷深入，CJD患者的基因分型也得到了進一步細化，sCJD的臨床表現與PRNP基因型以及PrPsc類型相關，根據PRNP基因129密碼子的多態性及PrPSc蛋白酶抗片段(1型或2型)，sCJD被分為6個亞型，MM1、MM2、MV1、MV2、VV1、VV2。MM2型又根據臨床病理學的表現分成了兩個亞型，MM2皮層型和MM2丘腦型[8]。 PRNP的基因型和PrP類型在sCJD的臨床表現有著重要影響。

sCJD好發于中老年人，臨床主要表現為迅速進展性癡呆、肌陣攣、共濟失調、視覺損害、無動性緘默等[5]，其中迅速進展性癡呆是最常見的早期臨床表現。sCJD病情進展較快，平均生存期在4個月左右，1年內85%的患者死亡[9]。本組37例患者中，除1例入院時為無動性緘默狀態外(該患者入院前曾有癡呆狀態)，其余患者入院查體均存在不同程度癡呆狀態，出現認知損害癥狀的平均時間是4.4個月，最長24個月，最短為10天。肌陣攣出現率為64.86%。據文獻報道肌陣攣是sCJD持續存在時間最長的癥狀，比例在90%[10]。本組患者肌陣攣比例較文獻報道低，考慮與部分患者起病初期就已確診并出院有關。

腦電圖檢查相對簡便易行，本組患者有35例行腦電圖檢查，17例出現周期性尖慢復合波，比例為53.13%。在CJD不同階段腦電圖檢查會有不同結果，在病程早期表現為非特異的彌漫性慢波，在病程中晚期(8～12周)才出現具特征性的周期性尖慢復合波，也稱為周期性三相波，因此腦電圖對早期診斷不敏感[9]，有局限性。

一些腦脊液的生物學標志物對診斷有意義，其中14-3-3蛋白被認為對CJD診斷有重要意義。14-3-3蛋白存在于一些健康組織，當在腦脊液中檢測出來提示大腦存在廣泛性損害。腦脊液14-3-3蛋白檢測在CJD診斷上具有很高的特異度(92%～96%)[11]，但在其他急性起病的神經系統疾病，如腦炎、缺血性腦卒中或癲癇發作時也會升高[12]，臨床醫生排除這些疾病后，本項指標對CJD診斷具有較高價值。本組患者中14-3-3蛋白陽性率為61.11%。隨著對本病研究的不斷深入，出現一些新的檢測方法，如：RT-QuIC、PMCAQuIC等。這些檢測方法不論是單獨檢測，還是聯合應用于如尿液，鼻拭子來檢測PrPSc均為無創檢測手段。如果能夠在臨床工作中被應用，無疑對CJD診斷有巨大意義[13-15]。

頭MRI改變是識別CJD的重要特征。在2010年疾病預防控制中心出版的指南中將核磁影像學改變作為sCJD診斷標準之一[16]。本組有35例患者在T2WI/FLAIR/DWI出現雙側大腦皮層廣泛高信號，特別在DWI相上呈花邊樣改變，同時出現尾狀核，豆狀核異常信號12例。Shiga等[17]指出，DWI診斷CJD的靈敏度為92%、特異度為94%，遠比腦脊液14-3-3蛋白和腦電圖敏感。sCJD典型表現是皮層花邊樣改變，多稱為 “花邊征”，也有稱為 “綢帶征”，形成原因是大腦灰質的海綿樣變[18]。本組患者中頭MRI DWI表現為花邊樣改變為94.59%，是本組患者所使用輔助檢查手段中陽性率最高的。DWI在早期診斷上更為敏感和特異，可以實現鑒別診斷。Vitali等[19]研究表明，使用DWI可以將CJD與表現為迅速進展性癡呆的非朊蛋白病區分出來。

在這37例很可能sCJD患者中，患者臨床表現差異的原因可能與PRP的不同基因型有關。根據Yasushi[18]結果，起病最早是VV1型，平均起病年齡在39.3歲；MM1型起病最晚，平均為65.5歲；MV2型患者的病程持續時間最長為17.1個月，而MM1型病程最短，平均為3.9個月。在臨床表現方面，MM1型和MV1型表現為快速進展性癡呆，早期即出現肌陣攣，腦電圖出現周期性尖慢復合波以及視覺損害；MM2皮層型表現為進展性癡呆；MM2丘腦型表現為失眠、精神異常、多動、共濟失調和認知損害；MV2型表現為共濟失調，進展性癡呆；在VV1型中僅表現為進展性癡呆；在VV2型表現為共濟失調起病，癡呆出現較晚。MM2、MM2丘腦型、MV2、VV2型腦電圖無特異改變。臨床上常用的輔助檢查方法腦脊液14-3-3蛋白在MM2丘腦型中為陰性，在MV2型中部分是陽性，在其他5種類型中為陽性。

本組患者首發癥狀為頭暈18.9%，約占1/5，頭暈癥狀常伴隨有行走不穩，考慮是平衡障礙引起的不適感覺。當患者以非特異癥狀并起病并出現迅速進展性癡呆提示臨床醫生考慮CJD可能。sCJD早期表現通常不典型，本組有4例患者以視覺癥狀起病，患者首診于眼科，后轉入神經內科。這些患者的早期診斷存在困難。當考慮患者有可能患有CJD時，但是腦電圖表現非特征性或腦脊液14-3-3蛋白陰性，頭MRI DWI檢查就顯得尤為重要。

sCJD的診斷標準最早于1979年提出，當時診斷標準制定依據典型臨床表現和當時的輔助檢查手段主要是腦電圖。Manix等[20]擬訂了新的診斷標準: 加入了基因亞型分析結果， 并將CJD的確診標準擴展為神經病理學技術和(或)免疫組織化學診斷。sCJD的診斷金標準是腦組織病理學檢查發現朊蛋白[21]。但是腦組織檢查的結果與取材部位有關，有時即便做了病理學檢查也不能給出明確結論，況且考慮sCJD患者做腦活檢或者去世后做尸檢并非易事。很可能CJD的診斷依靠臨床特征性表現，以及至少一種的亞臨床證據[腦電圖，腦脊液化驗和(或)MR異常]，臨床診斷標準是迅速進展的癡呆和至少2種的下列4項臨床表現：肌陣攣，視覺損害或小腦功能異常，錐體系或錐體外系特征和無動性緘默。排除其他疾病[16]。sCJD臨床表現可分為3個階段，第一階段患者通常表現為非特異癥狀，如精神癥狀，視覺障礙，記憶力下降，這時在頭MRI DWI相上可見到皮層的花邊樣改變，對診斷有提示作用。第二階段患者出現迅速進展性癡呆，肌陣攣和腦電圖的周期性尖慢復合波改變。第三階段患者表現為無動性緘默。患者大多因為感染，肺炎，呼吸衰竭或者多器官功能衰竭死亡。

sCJD應與自身免疫性腦炎相鑒別，自身免疫性腦炎如邊緣葉腦炎，腦干腦炎，小腦炎等也表現為認知障礙，精神行為異常，共濟失調，抽搐等，自身免疫性腦炎主要通過抗體檢測和影像學上的特殊表現進行鑒別。邊緣葉腦炎影像學通常表現為顳葉中部特別是杏仁核、海馬在FLAIR/T2WI高信號，而這些區域在sCJD不受累。當考慮有自身免疫因素參與時，應該進行惡性腫瘤相關和自身抗體檢查[22]。

sCJD還應與表現為認知精神異常、共濟失調的Wernicke 腦病進行鑒別，Wernicke 腦病主要表現為急性或亞急性起病，通常合并有眼肌麻痹[23]。本病是由于硫胺缺乏導致，大多和酗酒有關，但也有其他原因引發疾病的個案[24]。影像學上表現為丘腦內側面，中腦導水管，乳頭體在FLAIR/T2WI上的高信號，幾乎不累及皮層，可與sCJD相鑒別。

頭MRI檢查，基因檢測對懷疑sCJD患者就顯得尤為重要。CJD是一種致死性疾病，目前臨床上尚無有效的根治方法，臨床多為對癥及支持治療[25]。

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Features of clinical manifestation and imaging in 37 cases of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease

Jia Qian， Guo Dongmei

DepartmentofNeurology，XuanwuHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100053，ChinaCorrespondingauthor:GuoDongmei，Email:gdmei0718@163.com

Objective To analyze the characteristics of clinical manifestation and imaging in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.Methods Clinical data of 37 patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease were retrospectively analyzed.Results 19 male and 18 female patients were included．The mean age at onset of male patients was 56.8 years old，while that at onset of female patients was 60.3 years old.17 patients firstly presented with impaired cognition. All of them presented with rapidly progressive dementia. 24 cases were with myoclonus．1 patient was in akinetic mutism state. 17 cases showed periodic sharp-wave complexes on electroencephalogram， 22 patients showed 14-3-3 protein in cerebrospinal fluid positive. 35 cases were hyperintensity of frontal lobe， temporal lobe， parietal lobe and occipital lobe on diffusion-weighted magnetic resonance imaging(DWI). Conclusion Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease mainly manifested with rapidly progressive dementia and myoclonus. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging has high sensitivity and specificity for diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.

Creutzfeldt-Jakob syndrome; dementia; diffusion magnetic resonance imaging

郭冬梅，Email: gdmei0718@163.com

R741

A

1004-583X(2017)07-0587-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.009

2017-05-22 編輯:張衛國