致心律失常性右心室心肌病臨床表現與診斷

魏孟嚴，鄭明奇

(河北醫科大學第一醫院 心臟中心，河北 石家莊 050031)

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致心律失常性右心室心肌病臨床表現與診斷

魏孟嚴，鄭明奇

(河北醫科大學第一醫院 心臟中心，河北 石家莊 050031)

這篇綜述是對致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy， ARVC)在病因學、臨床表現和診斷的更新。ARVC是一種常染色體顯性遺傳疾病，其典型癥狀為心悸、心源性暈厥和室性心律失常所致的心臟驟停。診斷的主要標準和次要標準基于2010年專家組修訂的標準，從6個不同方面對檢查結果進行評估。影像學在ARVC診斷中很重要，包括超聲心動學和心臟MRI。心電圖和信號平均心電圖用來分析除極和復極的異常。室性心律失常被認為是診斷ARVC的一個主要標準。2010年專家組修訂的標準(Task Force Criteria revised，TFC)也包括了ARVC家族史和相關突變的檢查。

心律失常性右心室發育不良；橋粒；超聲心動描記術；心電描記術；心律失常， 心性

鄭明奇，博士，主任醫師，教授，心內1科副主任，碩士生導師。致力于心律失常相關機制的研究。現任中國心電學會委員，河北省醫學會心臟起搏與電生理分會委員，河北省心臟健康教育聯盟秘書長，河北省心律學會委員，石家莊市醫學會全科醫學專業委員會常委，河北省醫學會內科學分會青年委員。承擔國家自然科學基金1項，省級以上課題15余項，其中以第一主研人承擔課題10項。在核心期刊發表論文40余篇，其中第一作者論文25篇，SCI收錄論文16篇，參編著作11部。獲河北省科技進步二等獎1項；河北醫學科技獎一等獎3項。

致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy， ARVC)是一種慢性、漸進性、遺傳性心肌病，也是年輕健康人心臟性猝死的一個主要原因[1]。ARVC的發病率估計為1∶1000～1∶5000，猝死可能是其首要癥狀。以前該病被命名為致心律失常性右心室發育不良，認為此病為一種發育缺陷性疾病。但是，該病在出生時很少有心肌的改變，最近的研究認為ARVC是一種由基因決定的進展性心肌病。ARVC多累及右心室心肌，但也常影響左心室心肌，也可能表現為左心室優勢受累。因此最近的報道常使用的術語為致心律失常性心肌病。本文將對ARVC的病因學、臨床表現和診斷進行全面闡述。

1 病因學和相關基因

分子基因報告揭示了ARVC主要是一種常染色體顯性遺傳疾病。ARVC疾病的相關基因主要編碼橋粒蛋白。最近研究報道了很多ARVC相關的基因，但這些基因的變異頻率尚不清楚[2-5](表1)。橋粒蛋白增加組織的強度，特別是在機械應力作用的組織中分布較多。橋粒蛋白缺陷可以引起心肌細胞漸進性丟失，最終被纖維-脂肪所代替。心肌閏盤蛋白的組成部分，如橋粒蛋白、連接蛋白43(縫隙連接)和Nav1.5(鈉離子通道)共同組成蛋白相互作用網絡，以調控細胞興奮性、細胞間黏附力和細胞間耦聯[3]。橋粒蛋白功能障礙可降低細胞間黏合力，這作為ARVC的發病機制已經被討論，并且心肌間閏盤縫隙連接蛋白的減少似乎與ARVC基因表型相關。橋粒蛋白或橋粒相關蛋白缺陷也導致細胞間連接發生改變，從而影響離子通道重構[6]。細胞內信號的失調控可以促進ARVC心肌炎癥和纖維脂肪浸潤。機械應力可以進一步增大橋粒蛋白功能障礙，這對于在運動員中頻繁發現ARVC疾病可能是一種解釋[7]。實驗研究表明，在ARVC相關基因突變的小鼠，劇烈運動可以加速其右心室功能障礙。幾項研究表明，運動是室性心律失常的一個重要觸發因素，可能使ARVC預后惡化[7-9]。

表1 ARVC和ARVC相似疾病所相關的基因[2，4]

2 臨床表現

AVRC典型的臨床表現主要在青年期，但也會出現較晚。發病率與年齡和性別相關，并且臨床表現和疾病進展經常多變[5]。ARVC雖然為常染色體顯性遺傳，性別在遺傳學上的影響是相等的，但其臨床顯現率男性是女性的3倍以上。

青少年和年輕患者表現為心悸、室性期前收縮、室性心律失常、可疑的心源性暈厥或者心臟驟停時，臨床醫師應考慮ARVC。室性心動過速伴左束支傳導阻滯形態，電軸極度右偏暗示ARVC；但是其他室性心動過速形態亦不能排除ARVC。

ARVC疾病進展過程的3個階段描述如下：

(1) 早期的“隱匿階段”，患者常無癥狀，但有室性心律失常和心源性猝死的風險[5]。

(2) 明顯的“電學改變階段”，患者有心律失常的癥狀，傳統影像學檢查能或不能發現右心室形態學異常。

(3) 疾病彌漫性進展導致右心室、左心室或全心衰竭，經常合并室性心律失常。

疾病進展包括威脅生命的室性心律失常可能表現為周期性的猝發，而不是一個連續的進程。環境因素，比如鍛煉和炎癥，也可能會加快疾病的進展[7-8]。

3 診斷

2010年ARVC診斷標準的修訂主要將精準的定量引入到各個標準中[10]。目前2010年專家組修訂的標準(Task Force Criteria revised，TFC)對ARVC診斷的標準包括6個方面：心電圖的復極和除極異常，是否存在室性心律失常，形態學和功能學改變，組織病理學，家族史和基因檢測。根據檢查結果綜合考慮將診斷分為3級：“明確的”，“臨界的”或“可疑的”ARVC。ARVC的診斷標準分為主要標準和次要標準(表2)[10]。

(1)明確的ARVC診斷包括：來自不同類別的2個主要標準，或者1個主要標準加2個次要標準，或者4個次要標準。

(2)臨界的ARVC診斷包括：來自不同類別的1個主要標準加1個次要標準，或者3個次要標準。

(3)可能的ARVC診斷包括：來自不同類別的1個主要標準，或者2個次要標準。

因此，必須使用幾種不同的診斷類別來共同評估ARVC患者，包括臨床檢查和家族史，心電圖，信號平均心電圖，動態心電圖，影像學(超聲和心臟磁共振成像)，以及基因學檢測。如果需要進一步評估，可采用運動試驗，心肌活檢和輔助的診斷手段如侵入性電生理檢查進行電解剖標測及冠狀動脈造影/冠狀動脈CT。

表2 2010年專家組修訂的ARVC診斷標準

4 影像學

4.1 超聲心動學 超聲心動學是ARVC影像診斷的一線手段，也是ARVC患者隨訪最常用的影像工具。ARVC患者典型的影像學特征是右心室擴大以及右心室局部或整體功能降低。2010TFC[10]包括使用超聲心動圖評估右心室失去運動能力，運動障礙，或者聯合測量右心室流出道(right ventricular outflow tract， RVOT)直徑和右心室局部改變來評估動脈瘤。RVOT直徑可通過測量胸骨旁長軸或者胸骨旁短軸獲得。測量胸骨旁短軸可以評估其近端直徑。通過超聲心動圖診斷ARVC具有較高的難度，要求診斷醫師有較高的專業技能。由于右心室復雜的解剖和負荷依賴，使右心室功能的定量評估具有挑戰性。通過應變超聲心動圖能進一步對右心室功能進行評估[12]，通過此方法測定ARVC患者的右心室和左心室功能會偏小，但在目前的2010TFC標準中并不包括應變超聲心動圖。

4.2 心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance， CMR) CMR是診斷ARVC的首選影像學方法。CMR不僅可以提供心肌的組織學特征，識別心肌內脂肪和纖維，還能評估雙心室的結構和功能[13-14]。延遲釓增強成像(Late gadolinium enhancement， LGE)常用于評估心肌纖維-脂肪化浸潤，這可能有助于ARVC與其他心肌病的鑒別[14]。然而，在ARVC患者，典型的纖維-脂肪取代心肌多發生在心外膜下層，這通過LGE的心臟磁共振成像難以檢測到。而且，已經意識到通過CMR會對ARVC有過度診斷的風險。CMR的主要缺點是利用度有限，并且對數據的評估和解釋有較高的技術要求。同時，右心室的復雜解剖明顯的限制了所有的影像學方法包括CMR。通過CMR診斷ARVC的主要標準和次要標準如表2所示。

5 組織學特征

對原因未明的心肌病患者或者伴室性心動過速但結構改變不典型的ARVC患者可行心肌活檢[15]。組織學特征包括纖維-脂肪組織替代心肌細胞。為滿足2010年TFC的主要診斷標準，異常組織應該被形態學量化，但是許多中心通過目測法來評估。由于疾病的斑片狀分布，心肌活檢診斷的敏感性較低。活檢最常取材于室間隔，然而病變組織卻最常分布于右心室游離壁。特別注意的是，當對薄且運動障礙的右心室游離壁進行活檢時，不能忽視穿孔和心包壓塞的風險。

6 去極化和復極化異常

6.1 十二導聯心電圖 復極化異常表現為右胸導聯V1-V3導聯T波倒置逐漸加深，當患者年齡>14歲而無右束支阻滯時，這可作為一條主要診斷標準。ARVC的心室除極異常與右心室傳導漸進性延遲有關，主要表現在右胸導聯上。傳導延遲最常表現為QRS波終末激動間期(terminal activation duration， TAD)延長，其在V1-V3導聯超過臨界值55 ms[11]。TAD測量是指從S波的最低點到最后去極化偏移[11]。在嚴重的ARVC疾病中，VI-V3導聯出現振幅低的ε波是2010TFC診斷中的一條主要標準。這些可從QRS波終末分辨出來[16]。然而，QRS波終末并不總是那么清晰。為避免這樣的困擾，TAD的測量包括終末去極化偏移以及ε波[11]。

6.2 信號平均心電圖(signal-averaged electrocardiography， SAECG) SAECG是指將多個QRS波群(通常是連續250個QRS波群)進行平均，以排除隨機噪音，并顯示可能存在的晚電位[16]。晚電位被認為代表著電學的除極異常，這在2010TFC中是一條次要標準。異常數值如下：

(1)濾過后QRS間期≥114 ms

(2)終末QRS幅度<40 μV，間期≥38 ms

(3)終末40ms的電壓平方根≤20 μV

如果上述參數≥1項即為異常，滿足2010TFC的一個次要去極化標準。

SAECG異常對ARVC診斷不是特異性的，其也可見于其他的心肌組織異常條件包括缺血性心肌病的疤痕組織和心肌炎。

7 室性心律失常

ARVC的室性心律失常包括室性期前收縮、非持續性室性心動過速、持續性室性心動過速和可致心臟驟停的心室顫動。在疾病的終末期，室性心律失常發生機制為折返環，這是由于傳導路徑延長，緩慢傳導和重要心肌束嵌入纖維組織的位點不匹配。心律失常的其他機制可能是腎上腺素刺激下心肌自律性增加，如運動時。在心外膜和心內膜心肌以及未受損的心內膜下心肌之間動作電位時程擴布異常可能會導致多形性室性心動過速。如果典型的室性心動過速起源于右心室下壁或右心室心尖部，且伴有左束支傳導阻滯形態和電軸極度右偏時，此類室性心律失常被認為是一條主要標準。持續性或非持續性室性心動過速伴其他電軸方向或者不明時被考慮為一條次要標準。老年患者的ARVC的室性心律失常持續時間長，但心室顫動很少見，這些患者常出現與疤痕相關且血流動力學穩定的室性心動過速[5]。

8 動態心電圖

動態心電圖常用來診斷ARVC，但是其對ARVC患者的隨訪甚至更重要。在2010TFC診斷標準中，室性期前收縮>500/24 h被認為是一條次要標準。2010TFC中沒有規定室性期前收縮的QRS波形態，這是因為動態心電圖導聯數量的限制而不能進行形態學的診斷。

9 心腔內電生理檢查

電生理檢查不包括在ARVC患者的標準診斷性檢查中。對于隨訪中發生的室性心動過速，誘導室性心動過速的預測價值已被探討。心腔內電生理檢查在反復發作單形性室性心動過速的ARVC患者的價值是評估能否對室性心動過速消融，或者與寬QRS波群心動過速伴左束支阻滯進行鑒別診斷。在選定的患者中，電-解剖標測常用來顯示病變的心肌區域，并且有助于與流出道室性心動過速鑒別診斷[17]。

10 家族史和基因研究發現

基因檢測在診斷ARVC中的重要性逐漸增加。在可疑的ARVC患者中，確定致病性或可能致病性的ARVC相關突變基因是一條主要的診斷標準[10]。目前，已知大約12個不同基因的突變是致病原因[18]。所發現的致病性或可能致病性的基因突變僅存在于40%～60%的ARVC患者中，另外有16%的基因突變分析不能確定其意義。判斷基因變化是否具有潛在的致病性經常面臨挑戰[2，5]，并且信號噪聲比在ARVC患者中似乎低至4∶1，即顯著低于其他遺傳性心律失常癥狀[19]。隨著新一代測序技術的提高和技能的進步已經創新性地完全改變了基因檢測的方法。ARVC基因突變的大型數據庫已經公開，這可能有助于解釋ARVC的基因研究結果。最初認為基因變異可引起致病，但外顯子組研究表明，在普通人口中，基因的變異率要遠遠高于實際的臨床患病率1000多倍[2]，并且可能僅是輕微致病甚至不致病。

根據2010TFC的ARVC診斷標準，對ARVC全面或針對性的基因檢測對患者來說是有用的(Ⅱa)。基因檢測沒有發現目前已認定的突變基因并不能排除診斷。根據2010TFC診斷標準，基因檢測可應用于可疑的ARVC中(Ⅱb)，但對僅有一個次要標準的個人并不推薦(Ⅲ)。ARVC基因突變陽性先證者的一級親屬有50%的風險攜帶疾病突變基因并伴有不全外顯率。因此，推薦對于這些一級親屬進行突變特異性檢測(I)。對基因突變陽性的家庭成員要求進行診斷性檢查，并且監測到適當年齡。

在一些ARVC患者中發現了基因的復合雜合性或雙基因雜合性。有報道顯示，在這些患者中顯示有更嚴重的疾病[5]。

ARVC常染色體隱性遺傳形式非常罕見，在Naxos疾病中已經被描述。Naxos疾病包括典型和嚴重的ARVC心臟病，還包括其他心臟外的特征如羊毛樣頭發和掌跖角化癥。

ARVC的特征是橋粒突變引起的疾病表現。ARVC的表型可能由肌聯蛋白、肌間線蛋白和核纖層蛋白基因突變所引起。已有報道顯示肌聯蛋白基因突變也存在于肥厚性和擴張型心肌病中。橋粒斑菲素蛋白2基因突變在Brugada綜合征患者中被描述[3]。此外，蘭尼堿受體2基因也被認為是ARVC相關的基因，雖然最近研究顯示其與兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速有很強的相關性[10]。

11 對ARVC患者臨床決策和隨訪的其他重要檢查：運動試驗

ARVC患者大多是年輕、原本健康的人，經常從事體育活動。文獻中并沒有述及運動試驗對ARVC的診斷和治療。但在最近的一項研究中表明，許多ARVC研究項目中，運動試驗有潛在的致ARVC典型心電圖的改變[20]。此外，在高劑量異丙腎上腺素作用下，其致心律失常性對于早期診斷ARVC具有高度敏感性[21]。這些觀察結果的臨床意義仍有待進一步確定。

其他診斷方法，如冠狀動脈造影、冠狀動脈CT、右心室血管造影術和電生理研究均可在個別患者應用。

12 鑒別診斷

對于室性期前收縮和(或)室性心動過速引起心悸的患者，具有挑戰性的鑒別診斷是良性特發性右心室流出道室性心動過速(RVOT-VT)。相反，ARVC患者預后更嚴重，且治療方案不同；因此，正確的診斷十分重要。此外，對ARVC患者室性期前收縮更不應行局灶性消融，因為其具有復發性和漸進性的特點。

對結構異常和右心室擴張的患者，與ARVC的鑒別診斷包括先天性心臟病如非常罕見的Uhl疾病。肺動脈高壓、房室間隔缺損伴左向右分流，右心室心肌梗死，擴張型心肌病和心肌炎是其他可能需要進行鑒別診斷的疾病。另外，結節病與ARVC的表型相似，可能有潛在的機制關聯。結節病表現為心電圖右胸V1-V3導聯T波倒置、頻繁室性期前收縮和多種右心室形態異常。心臟核磁共振成像(CMR)和心內膜下活檢均有助于正確診斷。最后，由于體育活動產生的生理改變可以模擬ARVC，并且在高水平的運動員中，生理改變與病理改變之間存在模糊的灰色地帶[22]。

[1] Thiene G， Nava A， Corrado D，et al. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people[J]. N Engl J Med， 1988，318(3):129-133.

[2] Andreasen C， Nielsen JB， Refsgaard L，et al. New population-based exome data are questioning the pathogenicity of previously cardiomyopathy-associated genetic variants[J]. Eur J Hum Genet， 2013，21(9):918-928.

[3] Cerrone M， Delmar M. Desmosomes and the sodium channel complex: implications for arrhythmogenic cardiomyopathy and Brugada syndrome[J]. Trends Cardiovasc Med， 2014，24(5):184-190.

[4] Te Rijdt WP， Jongbloed JD， de Boer RA，et al. Clinical utility gene card for: arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC)[J]. Eur J Hum Genet，2014，22(2):e1-e4.

[5] Bhonsale A， Groeneweg JA， James CA，et al. Impact of genotype on clinical course in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy-associated mutation carriers[J]. Eur Heart J， 2015，36(14):847-855.

[6] Asimaki A， Kleber AG， Saffitz JE. Pathogenesis of arrhythmogenic cardiomyopathy[J]. Can J Cardiol， 2015，31(11):1313-1324.

[7] Saberniak J， Hasselberg NE， Borgquist R，et al. Vigorous physical activity impairs myocardial function in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and in mutation positive family members[J]. Eur J Heart Fail， 2014，16(12):1337-1344.

[8] James CA， Bhonsale A， Tichnell C，et al. Exercise increases age-related penetrance and arrhythmic risk in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy-associated desmosomal mutation carriers[J]. J Am Coll Cardiol，2013，62(14):1290-1297.

[9] Ruwald AC， Marcus F， Estes NA 3rd，et al. Association of competitive and recreational sport participation with cardiac events in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: results from the North American multidisciplinary study of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J]. Eur Heart J， 2015，36(27):1735-1743.

[10] Marcus FI， McKenna WJ， Sherrill D，et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the task force criteria[J]. Circulation，2010，121(13):1533-1541.

[11] Cox MG， Nelen MR， Wilde AA，et al. Activation delay and VT parameters in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: toward improvement of diagnostic ECG criteria[J]. J Cardiovasc Electrophysiol， 2008，19(8):775-781.

[12] Edvardsen T， Haugaa KH. Imaging assessment of ventricular mechanics[J]. Heart，2011，97(16):1349-1356.

[13] Borgquist R， Haugaa KH， Gilljam T，et al. The diagnostic performance of imaging methods in ARVC using the 2010 Task Force criteria[J]. Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2014，15(11):1219-1125.

[14] te Riele AS， Tandri H， Bluemke DA. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC): cardiovascular magnetic resonance update[J]. J Cardiovasc Magn Reson， 2014，16:50.

[15] Basso C， Ronco F， Marcus F，et al. Quantitative assessment of endomyocardial biopsy in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: an in vitro validation of diagnostic criteria[J]. Eur Heart J， 2008，29(22):2760-2771.

[16] Breithardt G， Cain ME， el-Sherif N，et al. Standards for analysis of ventricular late potentials using high resolution or signal-averaged electrocardiography. A statement by a Task Force Committee between the European Society of Cardiology， the American Heart Association and the American College of Cardiology[J]. Eur Heart J， 1991，12(4):473-480.

[17] Thiene G. The research venture in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a paradigm of translational medicine[J]. Eur Heart J，2015，36(14):837-846.

[18] Paul M， Wichter T， Fabritz L，et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: an update on pathophysiology， genetics， diagnosis， and risk stratification[J]. Herzschrittmacherther Elektrophysiol，2012，23(3):186-1895.

[19] Priori SG， Wilde AA， Horie M，et al. Executive summary: HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes[J]. Europace， 2013，15(10):1389-1406.

[20] Perrin MJ， Angaran P， Laksman Z，et al. Exercise testing in asymptomatic gene carriers exposes a latent electrical substrate of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol， 2013，62(19):1772-1779.

[21] Denis A， Sacher F， Derval N，et al. Diagnostic value of isoproterenol testing in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol，2014，7(4):590-597.

[22] Heidbuchel H， La Gerche A. The right heart in athletes. Evidence for exercise-induced arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J]. Herzschrittmacherther Elektrophysiol， 2012，23(2):82-86.

Advances of clinical manifestations and diagnosis in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy

Wei Mengyan， Zheng Mingqi

HeartCenter，theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050031，China

ZhengMingqi，Email:mzheng2020@163.com

This review aims to give an update on the pathogenesis， clinical manifestations， and diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy(ARVC). Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy is mainly an autosomal dominant inherited disease. Classic symptoms include palpitations， cardiac syncope， and aborted cardiac arrest due to ventricular arrhythmias. Diagnosis is based on the presence of major and minor criteria from theTaskForceCriteriarevisedin2010(TFC 2010)， which includes evaluation of findings from six different diagnostic categories. Imaging is important in ARVC diagnosis， including both echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging. Electrocardiograms(ECGs) and signal-averaged ECGs are analyzed for depolarization and repolarization abnormalities. Ventricular arrhythmias are considered a major diagnostic criterion. Family history of ARVC and detection of an ARVC-related mutation are included in TFC 2010.

arrhythmogenic right ventricular dysplasia; desmosomes; echocardiography; electrocardiography; arrhythmias， cardiac

河北省科技計劃項目(16277707D)；河北省自然科學基金面上項目(H2015206386)；河北省醫學科學研究重點課題計劃(20150191)

鄭明奇，Email: mzheng2020@163.com

R726.2

A

1004-583X(2017)07-0565-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.004

2017-06-26 編輯:張衛國