丹參多酚酸聯合高氧液治療急性進展性腦梗死療效及機制研究

張麗芳 劉濤 張鳳英

·論著·

丹參多酚酸聯合高氧液治療急性進展性腦梗死療效及機制研究

張麗芳 劉濤 張鳳英

目的 觀察丹參多酚酸聯合高氧液治療急性進展性腦梗死的療效觀察及機制探討。方法 收治的60例急性進展性腦梗死患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。對照組采用內科常規治療，治療組在對照組基礎上加用丹參多酚酸與高氧液,靜脈滴注。2組療程均為14 d。比較2組神經功能缺損評分、血液流變學指標、C-反應蛋白和療效。結果 治療組臨床癥狀改善明顯，總有效率和臨床神經功能缺損評分、血液流變學指標、C-反應蛋白的降低與對照組差異有統計學意義(P<0.05或<0.01)；治療組觀察指標的下降程度明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組的血清超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著提高，血清丙二醛(MDA)水平明顯降低，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論 丹參多酚酸聯合高氧液從多種發病機制干預治療急性進展性腦梗死臨床療效顯著，值得臨床推廣。

丹參多酚酸;高氧液;進展性腦梗死，急性；治療結果

腦卒中具有發病率高、致殘率高的特征，研究表明，每年約有50%的腦卒中患者在接受治療后出現不同程度殘疾，該病已經成為威脅人類健康和生命安全的重大疾病[1]，我國又是腦卒中的高發大國。急性進展性腦梗死是腦卒中最常見臨床亞型，腦梗死后雖進行常規治療，但在發病6 h～1周內神經功能缺失癥狀仍呈漸進性和階梯式加重，在一定時間內出現嚴重神經功能缺損和惡化，發病率占急性缺血性腦卒中的26%～43%，其致殘率和病死率均較高，預后差，嚴重影響著患者的生活質量[2]。導致患者重返社會功能下降，增加了社會和家庭的經濟負擔，因此降低進展性腦卒中的發病率、促進卒中后神經功能的恢復是廣受關注的研究熱點。進展性腦梗死發病機制復雜，多種危險因素可引發，為了進一步提高對進展性腦梗死患者的治療效果，我院收治的60例進展性腦梗死患者應用丹參多酚酸聯合高氧液從多種發病環節干預治療，療效報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2014年10月至2016年8月在明確診斷的急性進展性腦梗死患者60例，其中男38例，女22例。腦卒中的診斷均符合2005年修訂的中國腦血管防治指南[3]，入院后美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分增加2分，且除外大面積腦梗死、腦水腫、腦出血等引起的加重即定義為進展性腦卒中[4]。患者按照隨機數字法分為對照組和治療組，每組30例。對照組30例，男18例，女12例；年齡47～78歲，平均年齡(61.3±6.1)歲；發病時間2～18 h，平均病程(6.6±2.0)h；頸動脈系統梗死22例，椎基底動脈系統8例，其中有高血壓病16例，糖尿病12例，冠心病7例。治療組30例，男20例，女10例；年齡45～76歲，平均年齡(60.5±6.2)歲；病程2～20 h，平均病程(6.9±2.6)h；頸動脈系統梗死24例，椎基底動脈系統6例，合并高血壓病18例，合并糖尿病10例，冠心病8例。入院時神經系統查體：治療組輕度(NIHSS評分0～4分)患者12例，中度腦梗死(NIHSS評分5～14分)患者18例，重度腦梗死患者0例；對照組輕度腦梗死(NIHSS評分0～4分)患者14例，中度腦梗死(NIHSS評分5～14分)患者16例，重度腦梗死患者0例。2組患者的性別比、年齡、發病開始用藥時間、病損程度、卒中部位及合并疾病等方面差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①經顱腦CT或MRI證實為腦梗死；②發病6～72 h病情進行性加重；③符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議修訂診斷標準，但無昏迷；④NIHSS評分5～20分；⑤年齡45～78歲；⑥所有患者發病至入院時間均<24 h。

1.2.2 排除標準：①影像學檢查為腦出血、蛛網膜下腔出血等其他腦病疾病；②嚴重全身系統感染，心肝腎功能不全及其他器官功能不全；③既往有腦梗死后遺癥影響神經功能缺損評分；④有嚴重意識障礙，卒中前已有明顯癡呆或精神異常者；⑤近期有外科手術、外傷史。

1.3 治療方法 2組患者均給予神經內科常規治療，如抗血小板聚集、抗動脈硬化穩定斑塊、控制血壓、血脂、血糖等，并根據病情適量應用甘露醇。治療組在此基礎上加用丹參多酚酸注射液(天津天士力之驕藥業有限公司，規格為0.13 g)0.13 g加入0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖注射液,靜脈滴注，1次/d。高氧液治療：以0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液或平衡液作為基液，用GY-1型高氧醫用液體治療儀(西安高氧醫療設備有限公司生產)溶液氧化20 min(氧流量4 L/min，氧分壓=80～100 kPa)，制備后30 min內靜脈滴注，2次/d。2組均連用14 d。

1.4 觀察指標 觀察治療前、治療后14 d神經功能缺損程度及臨床療效，血液流變學指標、C-反應蛋白變化、自由基含量的變化及患者有無不良反應。

1.5 療效評定標準 根據腦卒中神經功能缺損評分標準對臨床療效進行判斷，基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%，缺損程度為0級；顯著進步：NHISS評分減少46%～90%，缺損程度為1～3級；進步：NIHSS評分減少17%～45%；無效：NIHSS評分減少<17%，部分患者NIHSS評分反而增加。惡化：患者病情危重。治療總有效率=(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率為96.7%明顯優于對照組的76.7%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=30,例(%)

2.2 2組神經功能缺損評分比較 2組治療前NIHSS評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療組治療2周后NIHSS評分顯著下降，較對照組下降明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組神經功能缺損評分比較 n=30,分，±s

2.3 2組血液流變學指標比較 治療組全血粘度、血漿比粘度、紅細胞壓積纖維蛋白原等指標較治療前明顯降低(P<0.05)，其下降的幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

指標對照組治療前治療后治療組治療前治療后紅細胞壓積(%)48.54±4.1244.68±2.8247.28±3.1245.32±2.86*#全血低切粘度(mPa·s)8.41±1.097.36±1.287.82±0.895.72±0.80*#全血低切還原粘度(mPa·s)14.42±2.7610.48±2.6013.96±1.888.62±2.50血漿粘度(mPa·s)1.98±1.601.76±0.381.80±0.401.54±0.18紅細胞沉降量(mm/h)21.53±3.4420.25±4.8421.20±3.0019.75±5.13*#纖維蛋白原(mg/dl)3.81±1.393.09±1.403.97±1.412.59±1.41*#

注：與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

2.4 2組C-反應蛋白比較 治療組血清C-反應蛋白水平明顯下降，其下降的幅度明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

組別治療前治療后治療組7.60±2.024.29±1.21對照組7.59±2.155.72±1.45t值0.1382.481P值>0.05<0.05

2.5 2組血液流變學指標比較 2組SOD活性和MDA水平與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療組SOD活性提高，MDA水平降低，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血液流變學指標比較 ±s

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05

3 討論

臨床多種研究表明進展性腦梗死的進展原因包括腦部和全身兩方面，其相關病理學根據是：(1)缺血再灌注損傷及大量自由基產生，過多的自由基引起細胞線粒體衰竭，“瀑布式”自由基連鎖反應，細胞內鈣超載、興奮性氨基酸的細胞毒性，更加重神經元損害；(2)血栓的進一步增大或新的栓塞形成，如大動脈不穩定性斑塊的脫落，造成動脈-動脈栓塞的反復發生，容易引起進展性卒中的發生；(3)側枝循環障礙，腦側枝循環是決定急性卒中后最終梗死體積和缺血半暗帶面積的主要因，側枝循環不良可使缺血半暗帶出現漸進性低灌注，導致梗死面積擴大；(4)腦梗死后6 h，細胞周圍會發生水腫，隨著時間的推移水腫嚴重加重并逐漸達到高峰，腦水腫的擴散加重神經功能缺損程度；(5)腦卒中后炎性反應，C-反應蛋白是敏感的炎性標志物，急性炎癥、創傷、壞死時其顯著升高，研究表明C-反應蛋白可能是進展性腦卒中獨立相關因素[5]；(6)血液成分的改變，凝血機制異常等，如粘滯血癥；(7)血流動力學改變，如脫水、血壓下降、心衰、惡性心律失常等因素導致腦部低灌注；(8)全身狀況：包括血糖的過高或過低、發熱、感染、水電解質或酸堿平衡紊亂等[6,7]，均可干擾腦代謝導致神經功能缺損加重;(9)有研究發現，高同型半胱氨酸可損傷內皮細胞，促進血小板粘附和聚集，可能是進展性腦卒中的危險因素之一。一般腦梗死的進展不是單一的原因，是多種病因引起的。因此，臨床治療應從腦梗死發展過程中的不同環節及其發病機制予以積極治療，其中以清除自由基、搶救缺血半暗帶、縮小腦梗死范圍，盡快的開通側枝循環，減少炎性因子，改善血液的流通性，防止血栓進一步發展為綜合治療關鍵，以期達到進展性腦卒中的防治。

丹參為我國傳統中藥，具有活血化瘀作用。丹參的有效成分是水溶性的酚酸類和脂溶性的二萜類化合物，丹參多酚酸是其提取物中最重要的水溶性成分，屬于單組分丹參類注射液，較傳統的丹參類藥物有效成分穩定、純度高、質量控制指標規范。既往多種研究表明，丹參多酚酸具有保護心肌細胞、抑制血小板、抗血小板聚集、改善血脂穩定版塊抗動脈硬化、改善血管內皮功能、防止血腦屏障破壞，減輕腦灌注損傷、縮小腦梗死面積[8,9]等作用。丹參多酚酸能增加缺血區腦血流量，對正常血液供應區的血流量無影響，不會產生“盜血“現象。能通過多種途徑影響纖維蛋白原、血液粘度，改善紅細胞聚集指數、紅細胞變形指數，能顯著改善患者的血流變學各項指標[10]，有研究表明還能明顯降低血清C-反應蛋白減輕腦梗死后炎性反應[11]。能增強血管內皮祖細胞的功能，促進血管內皮祖細胞的增殖、遷移和分化，促進血管內皮修復，導致腦缺血部位的血管新生，促進腦血管側枝循環的形成[12]。能增強血清超氧化物歧化酶等抗氧化的活性，并降低血漿脂質過氧化物和丙二醛的濃度，改善機體氧自由基生成與清除之間的動態平衡，缺氧引起的線粒體損傷有明顯的保護作用，對增強機體的抗氧化能力，以發揮缺血腦細胞保護作用[13,14]。還可以降低血清同型半胱氨酸，阻斷同型半胱氨酸損傷血管的各個環節[15]。改善腦組織的血供狀態，能促進內源性神經因子的形成，強化歧化酶的活性，降低血液中的腫瘤壞死因子，改善患者神經功能[16,17]。

供氧有助于減輕病變腦組織的缺血、缺氧損傷，是治療缺血性腦損傷的關鍵措施之一[18]。傳統的鼻導管或面罩給氧治療腦梗死的供養效果是有限的，高氧液是一種高攜氧液，通過將高濃度O2溶于溶液中，然后通過靜脈輸入人體，進入血液循環系統后立即以溶解氧方式直接向組織細胞供氧，顯著提高血液和腦組織的氧分壓和氧飽和度，使組織細胞由高氧代謝逆轉為有氧代謝，減輕代謝酸中毒，促進ATP的生成增加，有利于改善腦細胞水腫。同時，由于氧分壓、氧飽和度明顯增高，氧利用加強，使缺血周圍區域神經細胞的低氧或無氧代謝及抑制作用得到改善和解除，對自由基的清除產生促進作用，以達到對神經的保護作用[19]。高壓氧液具有解除血管痙攣，加快血流速度，提高紅細胞的變形能力，降低血小板及紅細胞聚集力，減少血液成分瘀滯和粘附，降低血液粘度，提高缺血區特別是缺血半暗區對氧的利用，有利于缺血半暗帶神經功能的逆轉。高氧液還能促進成纖維細胞的分裂和膠原纖維的形成，增加纖維蛋白的溶解度；對成纖維細胞的增值和膠原纖維形成有良好的促進作用，從而促進新生血管的生成，加速側枝循環的建立，減少腦缺血組織細胞的死亡，縮小梗死面積[20,21]。高氧液對糾正腦缺氧，增加血氧含量，改善臨床癥狀，縮短治療過程，減少后遺癥有很大臨床療效。

傳統的治療僅從某一病因干預，導致治療效果不好，本研究表明，丹參多酚酸聯合靜脈輸注高氧液能夠通過阻斷多個缺血性腦損傷的病理環節起到腦保護作用，方法簡便易行，能更快、更顯著降低患者神經功能缺損程度，改善患者生存質量，效果顯著，無不良反應，優于進展性腦梗死傳統的基礎治療，值得臨床推廣。

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054000 河北省邢臺市，河北省榮譽軍人康復醫院神經內科

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