口服阿司匹林對妊娠期高血壓患者血漿內皮素及血小板反應蛋白-1的影響

路艷輝 張浩濟 張志娟 張偉卿 莫中福 范紅芳

·論著·

口服阿司匹林對妊娠期高血壓患者血漿內皮素及血小板反應蛋白-1的影響

路艷輝 張浩濟 張志娟 張偉卿 莫中福 范紅芳

目的 觀察口服阿司匹林對妊娠期高血壓患者血漿內皮素及血小板反應蛋白-1(TSP-1)水平的影響。方法 選取收治的妊娠期高血壓患者158例，隨機分為硫酸鎂組(76例)和聯合治療組(82例)。另選取同期在醫院進行圍生期保健的健康孕婦74例為對照組。對照組孕婦按照圍生期保健流程進行定期檢查；硫酸鎂組妊娠高血壓患者給予硫酸鎂治療，聯合治療組患者在硫酸鎂治療的基礎上，口服阿司匹林腸溶片，15 d為1療程。比較治療1個療程后，3組受檢者的血壓、血漿內皮素和TSP-1水平的變化；觀察硫酸鎂組和聯合治療組患者的妊娠結局及不良反應發生率。結果 治療前，硫酸鎂組和聯合治療組患者收縮壓、舒張壓及血漿內皮素、TSP-1水平均高于對照組(P<0.05)，而2組妊娠期高血壓患者上述指標差異無統計學意義(P>0.05)。治療1個療程后，聯合治療組患者的收縮壓及血漿內皮素、TSP-1水平均顯著低于對照組和硫酸鎂組，舒張壓低于硫酸鎂組(P<0.05)。硫酸鎂組患者的分娩方式及產后異常出血發生率與聯合治療組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療期間，硫酸鎂組和聯合治療組患者低鈣血癥、惡心嘔吐、便秘發生率差異無統計學意義(P>0.05)。結論 與正常妊娠者相比，妊娠期高血壓患者血漿內皮素及TSP-1水平顯著升高；阿司匹林聯合硫酸鎂治療，較單一硫酸鎂治療，不僅能進一步降低血壓和血漿內皮素、TSP-1水平，還能提高自然分娩率及降低產后異常出血發生率，且不增加不良反應發生率，值得推廣應用。

妊娠期高血壓；阿司匹林；硫酸鎂；內皮素；血小板反應蛋白-1；治療結果

妊娠高血壓是妊娠期女性常見的并發癥，主要表現為高血壓和蛋白尿，可以導致早產及新生兒窒息，甚至會引起母嬰死亡。但妊娠高血壓的機制尚不明確，有學者認為妊娠高血壓與血管內皮損傷導致血漿內皮素水平升高及一氧化氮降低有關[1,2]。還有學者認為，妊娠高血壓不僅與血管內皮細胞損傷有關，還與新生血管受到抑制有關，而血小板反應蛋白-1(TSP-1)可影響血管生成[3]，其在妊娠高血壓、心血管疾病及腫瘤等疾病的發病中起重要作用。以往臨床上常用硫酸鎂來降低妊娠高血壓患者的血壓，主要是用硫酸鎂抑制中樞和外周的神經系統、松弛血管平滑肌的作用[4]。阿司匹林能抑制血小板環氧合酶，減少體內血栓素A2合成，而血栓素A2是一種縮血管物質，所以阿司匹林也有降血壓作用[5]。本研究通過對健康孕婦及妊娠高血壓孕婦血漿內皮素及TSP-1水平的比

較，并對妊娠高血壓患者給予阿司匹林聯合硫酸鎂治療，旨在觀察阿司匹林對妊娠高血壓患者血漿內皮素、TSP-1水平及妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2016年6月我院收治的妊娠期高血壓患者158例，年齡23～38歲，平均年齡(28.3±2.4)歲；妊娠時間24～32周，平均(26.9±1.8)周。患者隨機分為硫酸鎂組76例和聯合治療組82例。另選取同期在我院進行圍生期保健的健康孕婦74例作為對照組，整個孕期血壓<140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，且尿蛋白檢測陰性。年齡24～37歲，平均年齡(28.4±2.2)歲；妊娠時間24～37周，平均(27.3±2.5)周。3組受檢者的年齡、孕齡、初產/經產比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組受檢者一般資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①妊娠高血壓患者，血壓≥140/90 mm Hg，或者較妊娠前及孕早期血壓升高≥25/15 mm Hg，至少檢測2次，且2次檢測間隔至少 6 h[6]；②單胎妊娠。

1.2.2 排除標準：①嚴重感染者；②急性心肌梗死且需要抗凝、抗血小板治療者; ③惡性病變及腫瘤患者；④各種出血性疾病及血液病者；⑤嚴重肝腎功能不全者；⑥對阿司匹林或其他抗血小板藥物過敏者；⑦近2個月服用過氯吡格雷、華法林、噻氯匹啶、非甾體抗炎藥及肝素者；⑧合并消化性潰瘍者；⑨近1個月有腦血管意外者。

1.3 方法 對照組孕婦按照圍生期保健流程進行定期檢查。硫酸鎂組妊娠高血壓患者給予硫酸鎂治療，首次負荷量為4 g，用25%葡萄溏注射液20 ml稀釋后5 min內緩慢靜脈注射，以后用25%硫酸鎂注射液(河北天成藥業股份有限公司生產)60 ml，加于5%葡萄溏注射液1 000 ml中靜脈滴注，速度為2 g/h，15 d為1個療程。聯合治療組患者在上述硫酸鎂治療的基礎上，口服阿司匹林腸溶片(拜耳公司生產)80 mg/d，15 d 為1個療程。

1.4 觀察指標 (1)治療前及治療1個療程后測定3組受檢者的血壓。(2)治療前及治療1個療程后，抽取患者空腹靜脈血5 ml，置于抗凝試劑管(含10%依地酸二鈉30 μl和抑肽酶40 μl)，混勻后離心(8 000 g)15 min。吸取上清液，在-70℃儲存。采用放射免疫法測定血漿內皮素水平，試劑由北京北方生物技術研究所提供。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗法測定血漿TSP-1水平，試劑盒由武漢博士德生物工程游俠公司提供。(3)妊娠結局：觀察治療后硫酸鎂組和聯合治療組妊娠期高血壓患者的妊娠結局，比較2組患者產后并發癥發生情況。(4)不良反應：比較硫酸鎂組和聯合治療組患者治療期間發生的不良反應發生情況。

2 結果

2.1 3組受檢者治療前后觀察指標比較 治療前3組受檢者收縮壓、舒張壓、血漿內皮素及TSP-1水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中硫酸鎂組和聯合治療組上述指標與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療1個療程后，3組受檢者上述指標比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中聯合治療組收縮壓及內皮素和TSP-1水平均低于對照組和硫酸鎂組，舒張壓低于硫酸鎂組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組受檢者治療前后觀察指標比較 ±s

注：與對照組比較，*P<0.05；與硫酸鎂組比較，#P<0.05

2.2 妊娠期高血壓患者妊娠結局比較 硫酸鎂組和聯合治療組治療后分娩方式及產后異常出血發生率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 妊娠期高血壓患者妊娠結局比較 例(%)

注：與硫酸鎂組比較，*P<0.05

2.3 妊娠期高血壓患者治療期間不良反應發生情況比較 2組患者均順利完成本研究，主要不良反應為低鈣血癥、惡心嘔吐、便秘。2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 妊娠期高血壓患者治療期間不良反應發生情況比較 例(%)

3 討論

我國妊娠高血壓的發病率為9.4%～10.4%，其中有7%～12%的孕產婦或圍生期兒童會死亡[2]。由于妊娠高血壓的發病率和病死率較高，故人們對其發病機制的探討及早期治療的研究較多。目前學者認為，內皮素是人體在一些病理狀態下產生的內源性損傷因子，有持久的血管收縮效果，是血管損傷相關疾病的致病因素。具體機制[7]：(1)內皮素作為體內最強的內源性血管收縮肽，可以由血管內皮細胞缺血缺氧、氧合血紅蛋白釋放、高黏血癥等因素刺激內皮素mRNA表達并分泌。內皮素與血管平滑肌上的受體結合，然后通過電壓依賴性鈣離子通道以及L型鈣離子通道，導致細胞內鈣超載，從而引起血管收縮和組織缺血；(2)內皮素與細胞表面的膜受體結合，通過刺激磷脂酰肌醇循環，從而促進細胞該的鈣離子庫釋放鈣離子，導致鈣超載；(3)內皮素在導致鈣超載的同時，可以引起細胞膜上的磷脂酶A2激活，加快花生四烯酸的代謝，產生許多自由基，增加了細胞膜的通透性，從而引起細胞的水腫和壞死；(4)內皮素的代謝產物血栓素A2，可以引起血管收縮，激活凝血酶元，促進血管內皮釋放內皮素，形成惡性循環。本研究結果顯示，治療前妊娠高血壓患者的血漿內皮素水平顯著高于健康孕婦，也證明了上述理論。還有研究認為妊娠高血壓患者血漿內皮素水平與病情的嚴重程度呈正相關，即病情越重，患者的內皮素水越高，因為內皮素能使全身的小動脈痙攣，如果病情加重，則可使腎血管阻力增加，從而使腎小球率過濾降低[8]。

另有學者認為，妊娠高血壓與新生血管受到抑制有關[9]。TSP-1是內皮細胞分泌的內源性血管生成抑制因子，可以與其受體結合，導致血管內皮細胞凋亡，抑制新生血管形成；還可以通過抑制血管內皮細胞的黏附、增生和遷移，來抑制新生血管形成。有研究發現子癇前期患者的血漿及胎盤中TSP-1表達水平顯著高于正常妊娠的孕婦，而且患者血管損傷程度越重，TSP-1的表達水平就越高[10,11]。還有研究發現TSP-1與復發性流產相關，其原因也是因為妊娠過程的每個階段均需要新生血管形成及有豐富的血液供應，一旦血管生成過程發生異常，則可影響妊娠結局；而研究者發現胎盤組織中TSP-1高表達，誘導了血管內皮細胞凋亡，使得胎盤的血管生成受到抑制，故患者額容易發生流暢，也由于TSP-1抑制了胎盤的血管生成，使得胎盤缺血缺氧，進一步加重了子癇前期的癥狀[12,13]。本研究發現，硫酸鎂組和聯治療組妊娠高血壓患者血漿TSP-1水平在治療前就顯著高于健康孕婦，證明TSP-1在妊娠期高血壓發病中的作用。

本研究中聯合治療組患者給予阿司匹林和硫酸鎂治療，硫酸鎂一直是臨床上治療妊娠期高血壓的藥物，它能抑制神經-肌肉接頭處乙酰膽堿釋放，從而阻斷神經肌肉傳導連接，使得中樞神經活動受抑制，進而減少肌肉的收縮力，擴張了血管平滑肌。加用阿司匹林后，患者的收縮壓及內皮素、TSP-1水平均顯著低于對照組和硫酸鎂組，舒張壓低于硫酸鎂組。分析原因，阿司匹林能夠呈濃度依賴性地下調內皮素的表達，而內皮素則可以收縮血管，故阿司匹林有擴張血管從而降血壓的作用[14]。另外，阿司匹林還能減少氧自由基生成、抗過氧化物損傷、寶華內皮細胞完整性，這也可能是其降低內皮素水平的機制[15]。鑒于聯合治療組患者上述指標的改變，使得其自然分娩率顯著高于硫酸鎂組，而產后異常出血發生率則顯著低于對照組。并且，加用阿司匹林后，并不會增加低鈣血癥、惡心嘔吐、便秘的發生率。總之，阿司匹林聯合硫酸鎂治療妊娠期高血壓，不失為一種很好的聯合治療方法。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.13.011

050011 河北省石家莊市婦幼保健院

R 714.246

A

1002-7386(2017)13-1965-03

2016-12-11)