單藥培美曲塞、紫杉醇脂質體及最佳支持治療對PS 2分晚期肺腺癌患者免疫功能和炎性因子的影響

賈江 趙曉利 劉丹 龐淑蘭

·論著·

單藥培美曲塞、紫杉醇脂質體及最佳支持治療對PS 2分晚期肺腺癌患者免疫功能和炎性因子的影響

賈江 趙曉利 劉丹 龐淑蘭

培美曲塞；紫杉醇脂質體；最佳支持治療；晚期肺腺癌；免疫功能；炎性因子

肺癌是呼吸系統最常見惡性腫瘤，其發病率和病死率呈逐年上升趨勢，嚴重危害人類健康[1,2]。非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，約占肺病總數的80%，其中肺腺癌最多見[3,4]。目前臨床對肺癌治療效果并不理想，晚期肺癌患者生存時間一般不超過1年，而大多數肺腺癌患者確診時已屬晚期[5]。研究顯示，機體免疫功能與惡性腫瘤發生發展密切相關，機體免疫功能低下是導致惡性腫瘤患者復發和轉移的重要因素[6-8]。如果采取有效措施改善機體免疫功能就有可能抑制或延緩惡性腫瘤進展，進而改善患者預后。本研究旨在比較單藥培美曲塞(PEM)、紫杉醇脂質體(LEP)及最佳支持治療(BSC)功能狀態評分(PS)為2的晚期肺腺癌患者免疫功能、炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2016年10月秦皇島市第四醫院確診為PS評分為2的晚期肺腺癌患者101例，隨機分為3組，培美曲塞組(PEM組)34 例，紫杉醇脂質體組(LEP組)33例，最佳支持治療組(BSC組)34例。3組患者年齡、性別比、分期等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合肺腺癌診斷標準，并經病理學、影像學確診；②根據國際肺癌研究學會制定的肺癌TNM分期標準(第7版)判定為ⅢB或Ⅳ期；③PS為2；④預期生存時間≥3個月；⑤影像學檢查可見至少1個可測量病灶；⑥血常規、心、肝、肺、腎功能正常。

1.2.2 排除標準：①年齡<18歲或>80歲；②合并心、肝、肺、腎等重要臟器功能不全者；③不配合治療者；④藥物過敏者。

1.3 治療方法 3組均行血尿常規、肝腎功能、影像學、腫瘤標志物等常規檢查。PEM組：培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注。LEP組：紫杉醇脂質體 125 mg/m2d1，靜脈滴注。BSC組：給予最佳支持治療。21 d為1個周期，共治療2個周期。

1.5 PS情況 0分：正常活動不受限制；1分：臨床癥狀輕，生活能夠自理，并能夠從事輕微的體力活動；2分：能耐受臨床癥狀，生活能夠自理，日間臥床時間≤50%；3分：臨床癥狀嚴重，部分生活能夠自理，日間臥床時間>50%，但仍可起床站立；4分：臨床癥狀嚴重，臥床不起；5分：死亡。穩定：治療后PS評分≤2分；惡化：治療后PS評分>2 分。

1.6 檢測方法

1.6.1 標本采集:分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，-20℃保存備用。

1.6.3 炎性因子:酶聯免疫吸附實驗(ELISA)測定IFN-γ、TNF-α水平。流式細胞儀測定NK、NKG2D比例。

1.6.4 腫瘤標志物:采用電化學發光試劑盒檢測血清CEA、CA125水平。

2 結果

2.1 3組PS惡化率比較 PEM組PS穩定患者25例(73.53%，25/34)，惡化9例(26.47%，9/34)；LEP組PS穩定患者24例(72.73%，24/33)，惡化9例(27.27%，9/33)；BSC組PS穩定患者11例(32.35%，11/34)，惡化23例(67.65%，23/34)。PEM組和LEP組PS惡化率均較BSC組顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，PEM組和LEP組PS惡化率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組PS惡化率比較 例(%)

注：與BSC組比較,*P<0.05

表3 3組外周血T淋巴細胞亞群比較 ±s

注：與治療前比較,*P<0.05;與BSC組比較,#P<0.05

2.3 3組外周血炎性因子比較 3組治療前IFN-γ、TNF-α、NK、NKG2D比較差異無統計學意義(P>0.05)；PEM組和LEP組治療后IFN-γ、NK、NKG2D較治療前顯著升高，TNF-α較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；BSC組治療前后IFN-γ、TNF-α、NK、NKG2D比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組外周血炎性因子比較 ±s

注：與治療前比較,*P<0.05;與BSC組比較,#P<0.05

2.4 3組外周血腫瘤標志物比較 3組治療前CEA、CA125比較差異無統計學意義(P>0.05)；PEM組和LEP組治療后CEA、CA125較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；BSC組治療前后CEA、CA125比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組外周血腫瘤標志物比較 ±s

注：與治療前比較,*P<0.05;與BSC組比較,#P<0.05

3 討論

代抗腫瘤藥物PEM和LEP均為治療晚期肺腺癌的一線化療藥物[9]。PEM是常用的多靶點葉酸抑制劑，具有光譜抗瘤活性，其藥理機制是通過還原型葉酸載體進入細胞后抑制多個葉酸依賴酶活性，從而干擾DNA、RNA的生物合成，并使細胞分裂停滯在S期，最終達到抑制腫瘤細胞生長的目的[10]。近年來，PEM已經廣泛應用于非小細胞肺癌的臨床治療中，且其療效和安全性均優于吉西他濱等傳統化療藥物，具有高效、毒性低、不易產生耐藥性等優點[11,12]。Belani等[13]通過H3E-MC-JMEN試驗發現，以PEM為基礎的聯合化療方案治療肺腺癌療效顯著，且骨髓抑制等毒副反應發生率明顯降低，提示PEM安全性良好。紫杉醇是從紅豆杉中提取的廣譜抗腫瘤藥物，能夠影響細胞周期微管雙聚體的裝配和解聚并促進細胞分裂期間微管星狀體的產生，從而抑制細胞分裂和生長。但紫杉醇不溶于水，需借助脂質體作為載體提高其水溶性，降低耐藥性和過敏反應[14]。動物實驗結果顯示，LEP干預后Lewis肺癌模型組小鼠腫瘤增長明顯減緩，小鼠生存率明顯提高，提示LEP對小鼠Lewis肺癌增長具有明顯抑制作用[15]。且該藥物主要分布在肝、脾、肺等臟器，保持較高濃度，因此藥物毒性明顯降低[16]。蔡蔚等[14]比較LEP、紫杉醇聯合卡鉑治療Ⅳ期肺腺癌的臨床療效和安全性，發現LEP聯合卡鉑組治療疾病的有效率和控制率優于紫杉醇聯合卡鉑組，且白細胞減少、肝功能損傷等不良反應發生率顯著降低。

本研究旨在比較單藥PEM、LEP、BSC對PS為2的晚期肺腺癌患者免疫功能、炎性因子的影響。結果顯示，PEM組和LEP組PS惡化率均較BSC組顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示單藥PEM、LEP均能有效延緩晚期肺腺癌患者病情進展，二者臨床療效相當。此外，我們發現3組患者治療前機體免疫功能均處于被抑制狀態，PEM、LEP組治療后患者細胞免疫功能、炎性因子及腫瘤標志物改善程度均優于BSC組，提示PEM、LEP能夠有效改善機體免疫紊亂、抑制炎性反應，從而降低血清特異性腫瘤標志物水平。這可能是PEM、LEP發揮治療作用的機制之一。

綜上所述，單藥培美曲塞、單藥紫杉醇脂質體治療體力狀況PS為2的晚期肺腺癌能夠明顯延緩病情，改善患者免疫功能紊亂，并抑制炎性反應。培美曲塞、單藥紫杉醇脂質體具有相近的療效，臨床可根據患者病情、耐受性等制定個性化化療方案。

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pemetrexed;paclitaxelliposome; best supportive therapy; advanced pulmonary adenocarcinoma; immune function; inflammatory cytokines

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.13.005

063200 河北省唐山市，華北理工大學公共衛生學院[賈江(現工作單位：河北省秦皇島市第四醫院)、龐淑蘭];河北省秦皇島市海港醫院(趙曉利)；河北省秦皇島市第四醫院(劉丹)

龐淑蘭，063200 河北省唐山市，華北理工大學公共衛生學院；

E-mail:pangshu-lan@263.net

R 734.2

A

1002-7386(2017)13-1944-04

2016-12-28)