32例獲得性免疫缺陷病人合并隱球菌腦膜炎的臨床分析

姜有珠

【摘要】目的 了解東南大學附屬第二醫院2011～2014年收治的艾滋病合并新型隱球菌腦膜炎患者的臨床特點及治療效果。方法 采用回顧性分析方法，對32例獲得性免疫缺陷病合并新型隱球菌腦膜炎住院患者的臨床特點和治療效果進行分析。數據分析應用SPSS 16軟件。結果 32例獲得性免疫缺陷病合并新型隱球菌腦膜炎患者CD+4T淋巴細胞計數的中位數為29/?L。其臨床特點主要為起病慢，體溫不是特別高，有頭痛、惡心嘔吐、神經功能障礙，腦膜刺激征陽性，病理征陽性；腦脊液檢查壓力顯著升高，腦脊液總細胞（13.82±17.52）個/?L，蛋白中位數434.52g/L，糖（2.77±1.09）mmol/L，腦脊液病理細胞學檢查阿利新蘭染色陽性率90.62%。治療：三日內將兩性霉素B加至治療量，病死率（9.3%）。結論 獲得性免疫缺陷病合并新型隱球菌腦膜炎患者免疫功能嚴重缺陷，腦脊液病原學陽性為確診依據，腦脊液病理學檢查阿立新蘭染色陽性率高，病情重，預后差，如有癥狀早入院、早診斷、早治療、早期將兩性霉素B加至治療量，病死率可下降。

【關鍵詞】艾滋病；新型隱球菌腦膜炎；臨床特點；治療效果

【中圖分類號】R593.3 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.36.0.02

新型隱球菌性腦膜炎或腦炎是中樞神經系統真菌感染性病變，是由新型的隱球菌腦膜炎和腦實質引起的中樞神經系統亞急性或慢性炎癥性改變[1]。由于早期診斷困難，及易誤診，若不能得到及時治療，病死率和病殘率較高。常常發生于免疫缺陷的患者。近年來，隨著激素類藥物、免疫抑制劑廣泛應用，器官移植的普遍開展，特別是隨著吸毒、性傳播性疾病增多尤其是男男同性性行為患者的增加，獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS，亦稱艾滋病）患病率的增加等因素的影響，新型隱球菌性腦膜炎和（或）腦炎發病率呈逐年升高趨勢。本文章總結了我院2011年1月～2014年12月四年間32例113人次住院患者獲得性免疫缺陷病人合并感染新型隱球菌腦膜炎、腦炎的臨床診斷與治療情況進行回顧，分析臨床表現、診斷、治療以及治療后副作用，以期為此類病人早期診斷、早期治療提供一些建議。

1 診斷標準

AIDS診斷標準根據我國2011版《艾滋病診療指南》。新型癮球菌腦膜炎診斷標準：腦脊液真菌涂片、培養和癮球菌乳膠凝集實驗結果中的任何一個陽性都可以確診癮球菌中樞神經系統感染。

2 統計與方法

應用SPSS 16.0軟件進行數據統計及分析，計量資料以“x±s”表示、幾何均數及中位數描述。

3 臨床資料

3.1 一般資料

共收本院32例病人（全部合并AIDS），男26人，女6人，平均年齡（35±10）歲，平均住院天數38.48天，發病住院時間2～30天，平均18.2天；合并肺部感染18人（56.3%），其中合并癮球菌肺炎11例（34.4%），合并隱球菌膿毒血癥6例（18.8%），肺孢子性肺炎8例（25.0%），合并梅毒5例（15.6%），合并病毒性肝炎或肝功能損害6例（18.8%），合并EB病毒感染5例（15.6%），合并結核感染3例（9.4%），合并弓形蟲腦病2例（6.3%），平均每個病人有4.74種合并病。預后：死亡3例（9.4%），放棄治療自動出院1例（3.1%），好轉或治愈28例（84.4%），隨診時間1～20月，死亡原因：發病至正規抗真菌治療時間長，伴有肺部感染，血清白蛋白低，合并有腎功能衰竭，顱內壓異常增高，腦病形成，拒絕配合治療。

3.2 臨床癥狀

頭痛25例（78.1%），發熱19例（59.4%），體溫36.5～39.5℃，平均（38±1.05）℃，心率平均（87±14.46）次/分，體重平均（60.67±16.92）Kg，意識障礙15例（46.9%），頸部抵抗11例（34.4%），有聽覺障礙3例，癲癇發作2例，視力障礙或失明2例。

3.3 實驗室檢查：

3.3.1 血常規

白細胞計數（6.43±3.43）*109/L，中性粒細胞百分比

0.78±0.13，血色素112.5±26.6g/L，紅細胞計數（3.62±0.80）

*1012/l，血小板計數（153.50±94.80）*109/L。血生化：總膽紅素增高3例（20.5～148.7mmol/L），谷丙轉氨酶增高19例45.6～883u/L，平均（139.49±182.50）U/L，>120U/L 4例，谷草轉氨酶21.2～611U/L，平均（97.78±127.62）U/L，空腹血糖升高2例，血C反應蛋白升高5例，血沉升高4例。

3.3.2 血總T淋巴細胞

血總T淋巴細胞平均數（471.45±220.28）個/?L，

CD4細胞在（29.20±31.12）個/?L，CD8細胞在（471.45±306.14）個/?L，活性淋巴細胞計數平均（0.59±1.53）。見表1。

3.3.3 腦脊液檢查

外觀為無色、清、透明。腦脊液平均壓力（293.79±169.70）

mmH2O。腦脊液總細胞平均在（13.82±17.52）個/μL；腦脊淋巴細胞百分比（68.40±15.33）%，單核細胞百分比（26.52±13.77）%。腦脊液蛋白定性5例陽性，2例可疑；腦脊液蛋白定量（434.52±232.40）mg/dL，腦脊液糖（2.77±1.09）mmol/L；腦脊液氯化物（120.13±22.30）mmol/L。腦脊液新型隱球菌抗原均陽性15例/共檢查18例（83.33%），腦脊液病理學檢查阿立新蘭染色涂片找新型癮球菌首次陽性29例/32例（90.62%）。腦脊液新型隱球菌平均數（67.87+77.19）個/μL伴出芽，癮球菌出芽數>200個/μL5例。腦脊液培養出新型癮球菌共13例/27例（48.14%），血癮球菌抗原>1：32共18例/19例（94.73%）。

3.4 影像學檢查

胸部CT肺部有病變22例/總檢查27例（81.48%）。主要表現：肺空洞9例/27例（33.33%），肺結節7例/27例（25.92%），肺部感染灶18例/27例（66.67%），縱膈淋巴結腫大6例/27例（22.22%）。頭顱CT或MR檢查腦部有病變12例/27例（44.44%），主要為腦實質內異常低密度影，腦膜增厚，腦膜線狀強化，腦部腫塊等。

4 治 療

4.1 抗真菌治療使用兩性霉素B 26例都為三天內加至治療量0.7 mg/kg*d，氟康唑24例，氟胞嘧啶21例，伏立康唑10例。治療方案：治療首選兩性霉素B或氟康唑，聯合氟胞嘧啶。治療原則為三日內將兩性霉素B加至足量（0.7～1）mg/kg·d，氟康唑800 mg/d，聯合氟胞嘧啶100mg/kg·d，誘導治療8周，（用藥至癥狀緩解，或墨汁染色轉陰，或出現不能耐受的不良反應）。

4.2 合并肺部感染或肺孢子性肺炎

合并肺部感染或肺孢子性肺炎給予SMZ、克林霉素、伯喹等抗菌素。合并有病毒感染給予更昔洛韋、膦甲酸鈉治療。

4.3 免疫調節抑制炎癥反應

腎上腺糖皮質激素給予小劑量、長療程治療。

4.4 降低顱內壓甘露醇、甘油果糖大劑量、長療程脫水，少部分病例給予腰穿珠網膜下腔持續引流。

5 討 論

新型隱球菌性腦膜炎是一種嚴重危害人類健康的深部真菌病。肖江[3]總結了地壇醫院834例艾滋病機會性感染及惡性腫瘤患者中，新型癮球菌腦膜炎占2.4%。新型隱球菌的主要致病因子有酚氧化酶和莢膜。由于中樞神經系統代謝旺盛、葡萄糖含量低、可刺激酚氧化酶活性，同時有大量兒茶酚胺可作為酚氧化的底物，且封閉性高機體免疫不易起作用，因此，新型隱球菌對中樞神經系統有高親和性。隱球菌性腦膜炎臨床表現多變，腦脊液常規檢查和頭顱影像學檢查缺乏特異性，容易漏診或誤診。所以早期診斷、早期治療，成為搶救成功新型癮球菌腦膜炎的關鍵因素。本院患者入院當天，發現感染獲得性免疫缺陷病，CD4小于100個/?L，出現發熱、頭痛等臨床癥狀，有頸抵抗，盡早作腦脊液檢查，腦脊液送癮球菌抗原測定、細胞病理學檢查、腦脊液真菌培養，本組腦脊液細胞病理學阿立新蘭染色陽性率（90.62%）較傳統墨汁染色高，這與張程等的發現一致。明確診斷為新型癮球菌腦膜炎后，盡早給予以兩性霉素聯合氟胞嘧啶為主的誘導治療，而本組死亡率較低（9.3%），與三日內將兩性霉素加至治療劑量0.7 mg/（kg.d）有關。降顱內高壓處理，早期給予大劑量甘露醇、甘油果糖脫水，逐漸減量，脫水時間較長。同時給予小劑量、長療程的地塞米松5～10 mg抗炎治療。關家龍等亦認為腎上腺糖皮質激素治療能降低死亡率[2]。對于顱內壓異常增高的患者，歐陽宛炯[3]等認為側腦室—腹腔分流術可提高治愈率及縮短療程。因癮球菌腦膜炎易復發[4]，所以誘導期治療至少4周，鞏固治療氟康唑口服400 mg/d 至少8周，隨后氟康唑200 mg/d維持直到免疫重建。治療的終點：啟動ART后，CD4超過200個/?L持續6月以上。預防獲得性免疫缺陷病合并新型癮球菌腦膜炎，首先是預防獲動性免疫缺陷病。應加強全民宣教，杜絕毒品，避免共用注射器，以及安全的有保護的性行為，尤其對男男同性戀者的宣教。對已感染獲得性免疫缺陷病的性工作者進行有效的管控。對易感者如性伙伴加強監測、宣教及定期體檢。感染免疫缺陷病后早期治療，使CD4不至于降低。CD4較低者發現肺部有空洞、結節，應作血液隱球菌抗原測定，發現有頭疼、發熱等癮球菌腦膜炎癥狀的早期作腦脊液癮球菌抗原檢測、腦脊液細胞病理學阿立新蘭染色檢查。確診為癮球菌腦膜炎后盡早給予以兩性霉素聯合氟胞嘧啶為主的誘導治療，三日內將兩性霉素加至治療量。

參考文獻

[1] 隱球菌感染診治專家共識[J]，中國真菌學雜志，2010，5（2）：65.

[2] 中華醫學會感染病學分會艾滋病分組.艾滋病診療指南[J].中華傳染病雜志，2011，29（10）：629-639.

[3] 張 程，鄭金鼎，HIV合并癮球菌腦膜炎的診斷策略[J].實用心腦肺血管病雜志，2014，22（8）：91-92.

[4] 樊新紅，王 麗.腦脊液阿立新蘭染色在癮球菌腦膜炎診斷中的價值[J].吉林醫學，2014，35（20）：4484-4485.

本文編輯：李 豆