振源膠囊聯(lián)合西藥治療心力衰竭療效及安全性的Meta分析

陳育群，黃政德*，張鵬飛

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208）

振源膠囊聯(lián)合西藥治療心力衰竭療效及安全性的Meta分析

陳育群，黃政德*，張鵬飛

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208）

目的 以Meta分析的方法對振源膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)治療心力衰竭的臨床療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價。方法 通過中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索振源膠囊治療心力衰竭的隨機(jī)對照臨床試驗文獻(xiàn)。分別采用Review Manager 5.2軟件、stata14軟件、GRADEprofiler 3.6.1軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估、Meta分析，以及質(zhì)量整體評價。結(jié)果 符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)有13篇，共納入1 051例患者，文獻(xiàn)整體質(zhì)量偏低，Meta分析結(jié)果顯示：在左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）指標(biāo)中，由于存在異質(zhì)故將納入研究按療程分為兩組，療程大于 6 周組[SMD=0.85，95%CI(0.66，1.04)，Z=8.75，P＜0.0001]與療程小于 6 周組中治療組均優(yōu)于對照組；在心功能改善的總有效率[OR=3.71，95%CI(2.53,5.45)，Z=6.71，P＜0.0001]和不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=0.35,95%CI(0.18,0.67)，Z=3.27，P=0.001]兩指標(biāo)中治療組均優(yōu)于對照組；以上結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 對于心力衰竭的治療，西藥治療基礎(chǔ)上加用振源膠囊療效更好，而且藥物的安全性較好。受納入研究質(zhì)量所限，上述結(jié)論可能存在偏倚，需開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。

心力衰竭;振源膠囊;療效及安全性；Meta分析

心力衰竭（HF）是在心肌長期受損的情況下，心室重構(gòu)引起心室充盈與射血功能減退所表現(xiàn)出來的綜合征，是各種高危因素引起心臟疾病發(fā)生與發(fā)展的終末階段，臨床發(fā)病率隨著人們年齡的增加而上升，而且死亡率也很高，5年的存活與惡性腫瘤相仿。治療心力衰竭的常規(guī)西藥主要采用聯(lián)合用藥的方案，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、醛固酮受體拮抗劑、β受體拮抗劑三者聯(lián)合應(yīng)用被稱之為治療HF的“金三角”，并在此基礎(chǔ)上合理應(yīng)用強心苷、利尿劑等藥物，目前該病的住院率及死亡率較以前大為降低，但仍維持在較高水平。振源膠囊（藥品生產(chǎn)廠家為吉林省集安益盛藥業(yè)股份有限公司）是中成藥制劑，其治療HF有明顯的臨床效果且不良反應(yīng)較少，越來越多得到臨床醫(yī)生的關(guān)注，本文運用循征醫(yī)學(xué)的研究方法，對振源膠囊治療HF的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行了Meta分析，對其臨床療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以現(xiàn)有國內(nèi)公開發(fā)表的振源膠囊治療心力衰竭的隨機(jī)對照試驗為研究對象，計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫的檢索關(guān)鍵詞為振源膠囊、心力衰竭。檢索年限從建庫起始，截止至2016年12月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)為隨機(jī)對照試驗;（2）文獻(xiàn)納入的研究對象均符合心力衰竭診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，符合美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，或左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%;（3）干預(yù)措施：西藥陽性對照藥加用振源膠囊治療心力衰竭，劑量與療程不限；（4）觀察指標(biāo)：心功能療效改善情況及左心室射血分?jǐn)?shù)。

1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)

（1）沒有陽性對照組的文獻(xiàn)；（2）基線不一致的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）動物實驗的文獻(xiàn)；（5）文獻(xiàn)綜述。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）心功能療效評定：顯效為心衰基本控制或心功能提高2級以上者；有效為心功能提高1級，但不及2級；無效為心功能提高不到1級者。總體有效率=顯效率+有效率[1]。（2）治療前后的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）檢測指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)資料的篩選與提取

由3位研究人員組成文獻(xiàn)評價團(tuán)隊，其中兩位獨立閱讀檢索到的文獻(xiàn)題目和摘要，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，比對納入標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)閱讀可能符合的文獻(xiàn)全文，并交叉核對納入的文獻(xiàn)，對彼此有不同看法文獻(xiàn)，由第3位研究員審查后決定其是否納入。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

1.6.1 偏倚風(fēng)險評估 由2位研究員按照 Cochrane手冊5.1.0[2]針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險。

1.6.2 文獻(xiàn)的整體質(zhì)量 基于Meta分析的結(jié)果，應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級方法[3]評價證據(jù)質(zhì)量，證據(jù)質(zhì)量可分為高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量，極低質(zhì)量。

在RCT中降低證據(jù)質(zhì)量的有5個因素：（1）研究的局限性；（2）研究結(jié)果的不一致；（3）間接證據(jù)；（4）結(jié)果不精確；（5）報告有偏倚。

評價工具采用 GRADEprofiler 3.6.1 軟件對證據(jù)等級進(jìn)行編輯、分析和制表。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Review Manager 5.2統(tǒng)計軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。用stata 14軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料與計量資料分別用優(yōu)勢比值比（OR）、相對危險度(RR)、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示，兩者置信區(qū)間都使用95%CI表示。異質(zhì)性檢驗標(biāo)準(zhǔn)用P值與I2值，當(dāng)P＜0.1時認(rèn)為有顯著異質(zhì)性，且I2＜50%時采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，但I(xiàn)2＞50%時不合并統(tǒng)計效應(yīng)量，只對各個研究作定量描述，當(dāng)P＞0.1時認(rèn)為無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，用Galbraith星狀圖和亞組分析異質(zhì)來源，用egger測試對發(fā)表偏倚進(jìn)行定量分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及偏倚風(fēng)險評價

通過計算機(jī)檢索、人工粗篩、閱讀全文最終納入以常用西藥為陽性對照組的RCT文獻(xiàn)13篇[4-16]，共1 051例,其中治療組531例，對照組520例，療程最多為6個月，詳見表1。整體偏倚風(fēng)險評價見圖1。

2.2 心功能改善比較

對納入研究的10篇文獻(xiàn)[4-6,8,10-12,14-16]共831例患者的治療心功能總有效率(顯效+有效)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗方面 P=0.836，I2=0.0%，所以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析 （詳見圖 2），OR=3.712，95%CI[2.531,5.445],差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=6.71,P＜0.000 01)，說明治療組的心功能改善總有效率明顯高于對照組。

表1振源膠囊治療心力衰竭RCT文獻(xiàn)信息

圖1納入研究偏倚風(fēng)險項目所占百分比

2.3 治療后左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)值的比較

有10篇文獻(xiàn)[4-5,7-14]比較了治療組與對照組在治療后LVEF值的變化，在治療后LVEF的Meta分析中，異質(zhì)性檢驗 P＜0.00001，I2=88.8%，提示各研究間存在異質(zhì)，經(jīng)Galbraith星狀圖（詳見圖3）分析有4篇文獻(xiàn)[4-5,12，14]存在較大異質(zhì)，仔細(xì)研究這4篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)療程可能是異質(zhì)的來源，于是采用療程進(jìn)行亞組分析（詳見圖 4），將存在異質(zhì)的 4篇文獻(xiàn)[4,5,12，14]根據(jù)療程分在療程＜6周組，其他的分在療程≥6周組，（1）療程≥6 周組，P=0.402,I2=2.2%，說明各研究間不存在異質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示[SMD=0.85，95%CI(0.66，1.04)，Z=8.75，P＜0.000 1]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；（2） 療程＜6 周組，P＜0.000 01,I2=95.3%，說明各研究間存在較大異質(zhì)，不宜作效應(yīng)統(tǒng)計量合并，僅作定性描述，4篇文獻(xiàn)[4,5,12，14]治療組治療后LVEF值均高于對照組治療后的LVEF值，且有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 不良反應(yīng)的發(fā)生率比較

一共有10篇文獻(xiàn)[4,5,8-15]報道了不良反應(yīng)，5篇文獻(xiàn)[4-5,11,13,15]報道為無不良反應(yīng)，另外5篇文獻(xiàn)[8-10,12,14]則報道為有不良反應(yīng)，其中2篇文獻(xiàn)[8,14]以TESS評分為指標(biāo)比較了不良反應(yīng)，經(jīng)meta分析，異質(zhì)檢驗為P＜0.0001,I2=90%，文獻(xiàn)異質(zhì)較大合并效應(yīng)量意義不大，從單個文獻(xiàn)來看，文獻(xiàn)[8]提示治療組不良反應(yīng)優(yōu)于對照組，文獻(xiàn)[14]則提示治療組與對照組的不良反應(yīng)無區(qū)別。對另外的3篇文獻(xiàn)[9-10,12]不良反應(yīng)率的比較做了 Meta分析，異質(zhì)性檢驗 P=0.93，I2=0%，說明各研究間不存在異質(zhì)，因此使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析 （詳見圖 5）， 結(jié)果顯示：RR=0.35,95%CI(0.18,0.67)，Z=3.27，P=0.001，說明治療組的不良反應(yīng)率低于對照組，且有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 發(fā)表偏倚分析

因為心功能改善比較與治療后左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)值的比較分別有10篇文獻(xiàn)納入，所以針對這兩個指標(biāo)進(jìn)行egger發(fā)表偏倚定量分析。心功能改善比較的 egger分析結(jié)果 P=0.008（詳見圖 6），提示存在發(fā)表偏倚，LVEF值的比較egger分析結(jié)果P=0.067，提示沒有發(fā)表偏倚。

2.6 敏感性分析

針對各結(jié)局指標(biāo)的Meta分析進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示各結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖2振源膠囊治療心力衰竭心功能臨床療效Meta分析森林圖

圖3 Galbraith星狀圖

2.7 GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價

本研究有3個主要結(jié)局，分別為心功能臨床療效比較、治療后LVEF結(jié)果比較、不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，對每個結(jié)局進(jìn)行GRADE證據(jù)質(zhì)量評價，結(jié)果顯示心功能臨床療效指標(biāo)證據(jù)推薦等級為低等級，詳見表 2（用 GRADEprofiler3.6.1 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后制作而成）。

圖4振源膠囊治療心力衰竭治療后LVEF值亞組Meta分析森林圖

圖5振源膠囊治療心力衰竭不良反應(yīng)率累積Meta分析森林圖

圖6振源膠囊治療心力衰竭心功能臨床療效egger發(fā)表偏倚分析圖

3 討論

心力衰竭是心臟在各種高危因素的作用下發(fā)生相應(yīng)的病理改變的終末階段，其病理生理以神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、心肌受損和心室重構(gòu)為主。中醫(yī)認(rèn)為本虛標(biāo)實是心力衰竭總的病機(jī)，本虛是指心臟的氣、陽虧虛，標(biāo)實則是指水飲內(nèi)停、血瘀內(nèi)結(jié)。心氣虧虛是心臟功能開始衰退的起點，并且一直存在于心力衰竭發(fā)生發(fā)展的全過程中,也是該病常見和最早出現(xiàn)的證候，中醫(yī)認(rèn)為心主血脈，主全身氣血的運行，《靈樞·靜脈第十》中指出：“氣不足則脈不通，脈不通則血液不能正常流通”，因此，如果心氣虧虛,則無力推動全身氣血的運行，導(dǎo)致氣血瘀滯,阻塞脈道,使血溢于脈外或凝滯于脈中,“血不利則為水”，所以瘀水互結(jié)、痰濁不化，若心氣達(dá)到極虛時，則會出現(xiàn)虛陽外越的危候。因此補心氣是中醫(yī)治療心力衰竭根本所在。振源膠囊是由人參果實提取的總皂苷制成的新藥,具有大補元氣、生津止渴、益氣利尿消腫之功。研究表明振源膠囊能明顯增加心輸出量、減慢心率，改善心臟功能[17]。所以無論從中醫(yī)還是西醫(yī)的角度來看，振源膠囊治療心力衰竭都具有可靠的理論基礎(chǔ)。

我們選取了自振源膠囊上市以來發(fā)表的13篇文獻(xiàn)，進(jìn)行了Meta分析，其中心功能療效的計數(shù)資料有10篇文獻(xiàn)，分析結(jié)果顯示：治療組心功能療效的有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后左室射血分?jǐn)?shù)的計量資料有10篇文獻(xiàn)，分析結(jié)果顯示：療程大于6周組治療組左室射血分?jǐn)?shù)改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；療程小于6周組的4個研究中單個研究顯示治療組左室射血分?jǐn)?shù)改善優(yōu)于對照組；以上分析說明在改善心功能和提高左室射血分?jǐn)?shù)方面，在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上加用振源膠囊的效果要優(yōu)于單純用西藥的效果，但是以后的研究要注意療程的統(tǒng)一，最好在6周以上。最后，在不良反應(yīng)Meta分析中發(fā)現(xiàn)在西藥基礎(chǔ)上加用振源膠囊不會增加不良反應(yīng)率，可見振源膠囊用藥是安全的。

上述分析結(jié)果為振源膠囊治療心力衰竭的臨床療效與安全性提供了依據(jù)，但是在大部分研究中存在臨床與方法學(xué)上的局限性：（1）在13篇研究中只有3個研究[8,10,12]說明了具體的隨機(jī)分組方法，1個研究[9]提及分配隱藏，2個研究[11,15]提及對測量人員實施盲法，3個研究[8,10,14]說明了病人脫落與剔除情況，可見文獻(xiàn)存在實施與測量方面的偏倚；（2）通過對療程的亞組分析確定了療程長短不一是各研究產(chǎn)生異質(zhì)的重要原因，因此本分析提示以后的臨床試驗中應(yīng)注意療程的統(tǒng)一；（3）存在發(fā)表偏倚，可能是存在未發(fā)表的陰性結(jié)果研究。由于存在以上不足最終導(dǎo)致在GRADE評價體系中對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果偏低，因此，期待更多的大樣本、多中心、隨機(jī)對照的臨床研究來進(jìn)一步證實振源膠囊治療心力衰竭的臨床療效與安全性。

表2振源膠囊治療心力衰竭GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

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（本文編輯 馬 薇）

A Meta-analysis of Clinical Efficacy and Safety of Zhenyuan Capsule on Heart Failure Combined with Western Medicine

CHEN Yuqun,HUANG Zhengde*,ZHANG Pengfei
(Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of Zhenyuan capsule combined with Western medicine in the treatment of heart failure by Meta analysis.Methods The randomized controlled trials papers on heart failure with Zhenyuan capsule were searched from CNKI,Wanfang Data,Weipu Data,CBM Data.Review 5.2 Manager software,stata14 software,GRADEprofiler 3.6.1 software were used to bias risk assessment,Meta analysis,and quality evaluation of the studies.Results The 13 papers including 1051 patients were included into the review.The overall quality of studies is low.The Meta analysis results showed that in the left ventricular ejection fraction (LVEF)index,due to the presence of heterogeneity,the studies were was divided into two groups according to the course of treatment.The group with more than 6 weeks course treatment[SMD=0.85，95%CI(0.66,1.04)，Z=8.75,P＜0.0001]and the group with less than 6 weeks course treatment were superior to the control group.The total efficiency of improving heart function [OR=3.71，95%CI(2.53,5.45)，Z=6.71，P＜0.0001]and the adverse reaction rate [RR=0.35,95%CI(0.18,0.67)，Z=3.27，P=0.001]in the treatment group were better than the control group.The above results were statistically significant.Conclusion The Western medicine plus Zhenyuan capsule show better curative effect and good safety on heart failure.Because of the quality of included RCTs in this study is poor,the conclusions above may exist bias,more RCTs with high quality are needed for confirming this tendency.

heart failure;Zhenyuan capsule;safety;Meta-analysis

R256.2；R541.6

A

doi：10.3969/j.issn.1674－070X.2017.06.016

本文引用：陳育群，黃政德，張鵬飛.振源膠囊聯(lián)合西藥治療心力衰竭療效及安全性的Meta分析[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017,37（6）：637-641.

2016-11-22

國家自然科學(xué)基金資助項目(81373576，81503536)；湖南省教育廳項目(14B136，14C0872)；湖南省中醫(yī)藥管理局重點課題(201304)；湖南省科技廳一般項目(2014SK3034)；中西醫(yī)結(jié)合防治心腦疾病的相關(guān)基礎(chǔ)研究湖南省高校科技創(chuàng)新團(tuán)隊科研項目。

陳育群，男，2015級碩士研究生，研究方向：中醫(yī)藥治療心血管疾病。

* 黃政德，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：hzd112@163.com。