不同劑量羥考酮預(yù)處理對體外循環(huán)心臟手術(shù)患者血流動力學及圍術(shù)期炎性因子的影響

武春銀，王瑞婷，疏樹華

(安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院,合肥230001)

不同劑量羥考酮預(yù)處理對體外循環(huán)心臟手術(shù)患者血流動力學及圍術(shù)期炎性因子的影響

武春銀，王瑞婷，疏樹華

(安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院,合肥230001)

目的 探討不同劑量羥考酮預(yù)處理對體外循環(huán)心臟手術(shù)患者血液動力學及圍術(shù)期血清炎性因子的影響。方法 選擇體外循環(huán)下?lián)衿谛呐K瓣膜置換術(shù)患者60例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組、羥考酮低劑量組、羥考酮高劑量組，每組20例。羥考酮低、高劑量組麻醉誘導(dǎo)前5 min分別靜脈注射0.08、0.12 mg/kg鹽酸羥考酮注射液(5 mL)，對照組靜脈注射等量生理鹽水。各組于預(yù)處理前(t1)、體外循環(huán)開始即刻(t2)、體外循環(huán)結(jié)束(t3)、手術(shù)結(jié)束(t4)、手術(shù)后24 h(t5)，檢測收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)、HR等血流動力學指標及血清TNF-α、IL-6、IL-10等炎性因子指標。結(jié)果 三組t2時SBP、DBP、MAP、HR均明顯低于t1(P均<0.05)。t2、t3時羥考酮低劑量組SBP、DBP、MAP高于羥考酮高劑量組和對照組(P均<0.05)，且羥考酮高劑量組高于對照組(P均<0.05)。各組t2、t3、t4、t5時血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均明顯高于t1(P均<0.05)。t2、t3、t4、t5時，羥考酮低劑量組血清TNF-α、IL-6水平低于羥考酮高劑量組和對照組(P均<0.05)，血清IL-10水平高于羥考酮高劑量組和對照組(P均<0.05)；羥考酮高劑量組血清TNF-α、IL-6水平低于對照組(P均<0.05)，血清IL-10水平高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 羥考酮預(yù)處理有助于維持體外循環(huán)心臟手術(shù)患者血流動力穩(wěn)定，緩解全身炎癥狀態(tài)，且0.08 mg/kg鹽酸羥考酮預(yù)處理效果更好。

體外循環(huán)；心臟手術(shù)；羥考酮；血流動力學；炎性因子

心肌缺血再灌注損傷是體外循環(huán)心臟手術(shù)患者最常見的并發(fā)癥之一。再灌注損傷誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)可造成嚴重的心肌損害，會對心臟血流動力學與后期心室重構(gòu)產(chǎn)生影響[1]。鹽酸羥考酮為阿片類生物堿半合成蒂巴因衍生物，多用于止痛及術(shù)后鎮(zhèn)痛，具有起效迅速、作用時間適中、 生物利用度高等優(yōu)點[2]。目前羥考酮用于體外循環(huán)心臟手術(shù)的研究較少[3]。2015年7月～2016年7月，我們觀察了不同劑量羥考酮預(yù)處理對體外循環(huán)心臟手術(shù)患者血流動力學及圍術(shù)期血清炎性因子的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院接受擇期心臟瓣膜置換術(shù)患者60例，男44例、女16例，年齡(40.14±2.56)歲，體質(zhì)量(52.12±3.45)kg。納入標準：①術(shù)前經(jīng)心臟超聲診斷為單個瓣膜中重度病變，符合二尖瓣或主動脈瓣膜置換手術(shù)指征；②首次接受擇期心臟瓣膜置換術(shù)；③術(shù)前均未接受糖皮質(zhì)激素及免疫抑制治療；④術(shù)前血生化指標正常；⑤心功能分級Ⅱ、Ⅲ級，ASA分級Ⅱ、Ⅲ級；⑥所有患者手術(shù)為同一主任醫(yī)師主刀，同一組醫(yī)生配合完成。排除合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及胰島素依賴型糖尿病者，肝、腎、肺功能異常者，凝血功能異常者，妊娠及哺乳期婦女。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組、羥考酮低劑量組、羥考酮高劑量組，每組20例。三組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院倫理委員會批準，患者或家屬知情同意。

1.2 麻醉方法 所有患者術(shù)前30 min肌注嗎啡0.1 mg/kg、東莨菪堿0.3 mg。入手術(shù)室后連接心電監(jiān)護儀，開放靜脈通路后行麻醉誘導(dǎo)。麻醉誘導(dǎo)前5 min，羥考酮低、高劑量組分別給予0.08、0.12 mg/kg鹽酸羥考酮注射液(5 mL)，對照組給予等量生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)采用咪達唑侖0.1～0.2 mg/kg、舒芬太尼1～2 μg/kg、維庫溴銨0.15～0.2 mg/kg、異丙酚1～2 mg/kg，靜脈注射后行氣管內(nèi)插管機械通氣(潮氣量8～10 mL/kg，頻率10～12次/min)，維持呼氣末CO2分壓30～35 mmHg。經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管行靜脈補液，監(jiān)測中心靜脈壓(CVP)。維持麻醉用藥為咪唑安定0.5～0.15 mg/kg、舒芬太尼0.5～1.5 μg/kg、維庫溴銨0.1～0.15 mg/kg。補充乳酸等降低血液黏度，應(yīng)用血管活性藥物維持血壓。

1.3 體外循環(huán)方法 麻醉誘導(dǎo)后行氣管插管機械通氣，常規(guī)開胸，靜脈注射肝素3 mg/kg，經(jīng)升主動脈與上下腔靜脈插管建立體外循環(huán)通路，當全血凝固時間>480 s后開始體外循環(huán)。采用Stockert Ⅲ體外循環(huán)機及變溫水箱、膜式氧合器，溫度(28.56±2.21) ℃，紅細胞壓積(23±4)%，選擇St.Thomas冷晶體停搏液，采用非搏動性單次灌注方式灌注。預(yù)充液選擇乳酸林格氏液、膠體液、20%甘露醇、10%氯化鉀、膠體液。晶膠比控制為1.0/0.6～0.8。主動脈阻斷期間，灌注速度2.2～2.4 L/(min·kg)，鼻咽溫29～31 ℃，肛濕27～29 ℃，有創(chuàng)平均動脈壓50～80 mmHg。手術(shù)期間維持室溫24 ℃左右。

1.4 相關(guān)指標觀察

1.4.1 術(shù)中主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間及手術(shù)時間 手術(shù)結(jié)束時統(tǒng)計。

1.4.2 血流動力學指標 各組于預(yù)處理前(t1)、體外循環(huán)開始即刻(t2)、體外循環(huán)結(jié)束(t3)、手術(shù)結(jié)束(t4)、手術(shù)后24 h(t5)時，采用Philips MT50型監(jiān)護儀檢測收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)、HR。

1.4.3 血清炎性因子水平 同期采集抗凝靜脈血4 mL，3 000 r/min離心，取上清液，采用日立7600型全自動生化分析儀、ELISA法檢測TNF-α、IL-6、IL-10水平。

2 結(jié)果

2.1 各組主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間及手術(shù)時間比較 三組主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間及手術(shù)時間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 三組主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間及手術(shù)時間

2.2 各組不同時間血流動力學指標變化 與同組t1時比較，各組t2時SBP、DBP、MAP、HR均明顯降低(P均<0.05)。各組t1時SBP、DBP、MAP、HR比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，t2、t3時羥考酮低劑量組SBP、DBP、MAP高于羥考酮高劑量組和對照組(P均<0.05)，且羥考酮高劑量組高于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.3 各組不同時間炎性因子水平比較 與同組t1時比較，各組t2、t3、t4、t5時血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均明顯升高(P均<0.05)。各組t1時血清TNF-α、IL-6、IL-10水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；t2、t3、t4、t5時，羥考酮低劑量組血清TNF-α、IL-6水平低于羥考酮高劑量組和對照組(P均<0.05)，血清IL-10高于羥考酮高劑量組和對照組(P均<0.05)，且羥考酮高劑量組血清TNF-α、IL-6水平低于對照組(P均<0.05)，血清IL-10水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

3 討論

體外循環(huán)下心臟手術(shù)是臨床上對機體重要器官影響最大的手術(shù)之一。心臟的手術(shù)操作、體外循環(huán)及麻醉的共同作用可使機體處于較強的應(yīng)激狀態(tài)，從而產(chǎn)生一系列嚴重影響機體重要器官功能的病理生理改變。體外循環(huán)開始時，由于灌注方式的改變、麻醉深度的增加、血黏度的下降以及兒茶酚胺濃度稀釋性的降低，均會導(dǎo)致患者出現(xiàn)血壓驟降，而低血壓又可導(dǎo)致冠狀動脈灌注不足，進一步加重心肌缺血、缺氧[4]，加重心、肺等重要器官的損傷。因此，體外循環(huán)下心臟手術(shù)期間血流動力學平穩(wěn)，對減輕機體器官損害意義重大。研究表明，體外循環(huán)實際上是一個“控制性休克”過程，可導(dǎo)致患者血流動力學波動、全身炎癥反應(yīng)綜合征等，但其機制尚未完全明確，可能與手術(shù)創(chuàng)傷、體外循環(huán)中炎性介質(zhì)與細胞因子等作用有關(guān)[5，6]。Lee等[7]研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)開始時、結(jié)束時、手術(shù)結(jié)束時，患者SBP、DBP、MAP等血流動力學指標均會出現(xiàn)較大波動。本研究亦發(fā)現(xiàn)，三組體外循環(huán)開始后SBP、DBP、MAP、HR均明顯下降，與以往文獻[8，9]報道基本一致。目前，體外循環(huán)下心臟手術(shù)期間血流動力學指標波動較大已引起廣泛關(guān)注，且有許多學者通過不同干預(yù)方式嘗試維持體外循環(huán)心臟手術(shù)期間血流動力學的穩(wěn)定，但效果尚不令人滿意[10,11]。

表2 三組不同時間血流動力學指標變化

注：與同組t1時比較，*P<0.05；與對照組同時間比較，#P<0.05；與羥考酮低劑量組同時間比較，△P<0.05。

表3 各組不同時間血清點TNF-α、IL-6、IL-10水平比較

注：與同組t1時比較，*P<0.05；與對照組同時間比較，#P<0.05；與羥考酮低劑量組同時間比較，△P<0.05。

鹽酸羥考酮是一種純阿片μ、κ受體激動劑，與阿片μ受體親和力僅為嗎啡的1/10～1/5，主要與白蛋白結(jié)合(結(jié)合率為40%～45%)，脂溶性低，靜脈注射鹽酸羥考酮起效時間為2～3min，達峰時間為5min，消除半衰期為3.5h[12]，且血藥濃度與藥效作用具有良好的相關(guān)性，生物利用度高于60%，較低劑量也能發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛效果。目前，有關(guān)鹽酸羥考酮的研究主要集中在其術(shù)后鎮(zhèn)痛方面，其對體外循環(huán)下心臟手術(shù)中血流動力學影響的研究甚少。有研究表明，μ受體激動劑可減輕腹部手術(shù)過程中的心血管反應(yīng)，κ受體激動劑可抑制神經(jīng)傳導(dǎo)纖維的傳導(dǎo)[13，14]。提示鹽酸羥考酮可能對手術(shù)過程中機體的心血管系統(tǒng)反應(yīng)及神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)反應(yīng)具有一定影響。本研究三組主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間及手術(shù)時間無統(tǒng)計學差異，說明不同劑量羥考酮預(yù)處理對體外循環(huán)和手術(shù)時間無明顯影響。本研究結(jié)果還顯示，羥考酮預(yù)處理后，患者體外循環(huán)開始時SBP、DBP、MAP等波動幅度明顯低于對照組，提示給予羥考酮預(yù)處理有利于維持體外循環(huán)心臟手術(shù)期間血流動力學穩(wěn)定。0.12mg/kg鹽酸羥考酮預(yù)處理患者較0.08mg/kg患者血流動力學指標波動幅度大，可能與鹽酸羥考酮劑量增大對神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的抑制作用增加有關(guān)。

手術(shù)創(chuàng)傷炎癥反應(yīng)的核心是炎癥細胞因子的釋放，體外循環(huán)心臟手術(shù)所致全身炎癥反應(yīng)主要由促炎細胞因子(如TNF-α、IL-6)以及抗炎細胞因子(如IL-10)的平衡狀態(tài)決定[15]。TNF-α不僅對組織細胞具有損傷作用，還能誘導(dǎo)IL-6等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致血流動力學紊亂與心肌功能障礙[16]；IL-6是反應(yīng)組織損傷的敏感性指標，IL-10為一種抗炎細胞因子，具有抑制中心粒細胞聚集與TNF-α、IL-6合成的功能，從而終止炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，羥考酮預(yù)處理組不同時間血清TNF-α、IL-6水平均低于對照組，血清IL-10水平均高于對照組。提示羥考酮預(yù)處理有助于減輕體外循環(huán)心臟手術(shù)患者炎癥反應(yīng)狀態(tài)，其機理可能與羥考酮可降低細胞內(nèi)cAMP含量、干擾細胞炎性因子的合成與釋放有關(guān)[17]。本研究還發(fā)現(xiàn)，羥考酮低劑量組血清TNF-α、IL-6水平低于羥考酮高劑量組，血清IL-10水平高于羥考酮高劑量組，這可能與羥考酮低劑量組血流動力學更穩(wěn)定，從而減輕了對機體的影響有關(guān)。

總之，羥考酮預(yù)處理有助于維持體外循環(huán)心臟手術(shù)患者血流動力穩(wěn)定，緩解全身炎癥狀態(tài)，0.08mg/kg鹽酸羥考酮預(yù)處理效果更好。由于本研究樣本量較少，且缺乏對不同劑量組不良反應(yīng)的觀察，結(jié)果有待于進一步觀察證實。

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