克羅米芬聯(lián)合地塞米松治療多囊卵巢綜合征療效觀察

溫云花，陳燕娥，葛菲，吳學明

(海口市婦幼保健院，海口570203)

克羅米芬聯(lián)合地塞米松治療多囊卵巢綜合征療效觀察

溫云花，陳燕娥，葛菲，吳學明

(海口市婦幼保健院，海口570203)

目的 探討克羅米芬聯(lián)合地塞米松對多囊卵巢綜合征(PCOS)的治療效果。方法 選取PCOS患者120例，隨機分為觀察組和對照組各60例。兩組均于月經(jīng)后第5天連續(xù)5天口服克羅米芬(50 mg/d)，觀察組月經(jīng)周期第1天口服地塞米松(1片/次，1次/d)，連續(xù)15天；兩組均治療3個月。統(tǒng)計治療3個月內(nèi)兩組不良反應發(fā)生情況及排卵率、妊娠率；分別于治療前后檢測血清卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)、胰島素(INS)，卵泡液IL-6、TNF-α、IL-1β及總抗氧化能力(TAC)和超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、谷氨酸半胱氨酸連接酶(Gcl-c)。結果 觀察組排卵率及妊娠率均高于對照組(P均<0.05)，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后血清FSH、LH、T、E2、INS水平均較治療前降低(P均<0.05)。治療后兩組TAC、SOD、GPx均升高，卵泡液IL-6、TNF-α、IL-1β均降低，但觀察組變化更顯著(P均<0.05)。兩組治療前后CAT、Gcl-c比較P均>0.05。結論 克羅米芬聯(lián)合地塞米松可促進PCOS患者排卵及妊娠，且效果好于單用克羅米芬。

多囊卵巢綜合征；克羅米芬；地塞米松

多囊卵巢綜合征(PCOS)是婦科常見內(nèi)分泌疾病，以無排卵、高雄激素血癥等為臨床特征[1,2]，遺傳因素和環(huán)境因素是其發(fā)生的主要原因，但確切發(fā)病機制尚不清楚[3,4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者常伴有2型糖尿病、高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化等內(nèi)分泌及心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，胰島素抵抗、血脂異常、全身性亞臨床炎癥等病理改變是上述并發(fā)癥發(fā)生的直接原因[5,6]。克羅米芬是臨床上治療PCOS的常用促排卵藥物，但部分患者體內(nèi)存在克羅米芬抵抗，導致服藥后出現(xiàn)高排卵低受孕[7]。地塞米松是臨床常用糖皮質(zhì)類激素[8]。本研究探討克羅米芬聯(lián)合地塞米松對PCOS的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年12月～2016年12月海口市婦幼保健院收治的PCOS患者120例，年齡23～39(31.4±7.3)歲，病程1～5(2.45±2.21)年。納入標準：符合2003年荷蘭鹿特丹會議提出的PCOS診斷標準[9]：①稀發(fā)排卵或不排卵；②有高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；③單側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑為2～9 mm的卵泡>12個和(或)卵巢體積>10 mL；符合上述3條中2條即為PCOS。排除標準：伴有其他引起高雄激素血癥、月經(jīng)失調(diào)和排卵障礙等疾病，如高泌乳素血癥、甲狀腺功能異常、卵巢早衰、分泌雄激素的腎上腺或卵巢腫瘤、垂體或下丘腦性閉經(jīng)；近3個月內(nèi)服用克羅米芬或地塞米松等對膀島素、睪酮、黃體生成素、卵泡刺激素等有影響的藥物，肝、腎功能異常[10]。將120例患者隨機分為觀察組和對照組，每組60例，兩組年齡、病程具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均于月經(jīng)后第5天開始口服克羅米芬50 mg/d，連續(xù)服用5天；觀察組月經(jīng)周期第1天起口服地塞米松1片/次，1次/d，每月連續(xù)服用15天。兩組均治療3個月。

1.3 相關指標觀察 ①排卵、妊娠及不良反應發(fā)生情況：統(tǒng)計治療3個月內(nèi)兩組排卵、妊娠及不良反應(惡心、嘔吐、眩暈、腹脹)發(fā)生情況。②血清卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)、胰島素(INS)：兩組分別于治療前后抽取空腹靜脈血5 mL，1 700 r/min低溫離心機下離心5 min，收集血清，采用ELISA法檢測，參照試劑盒說明書操作(ELISA試劑盒均購于美國R&D公司)。③卵泡液炎性因子及氧化應激因子：兩組分別于治療前后于超聲引導下行卵泡穿刺，抽吸卵泡液，采用ELISA法檢測IL-6、TNF-α、IL-1β水平及總抗氧化能力(TAC)、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、谷氨酸半胱氨酸連接酶(Gcl-c)，參照試劑盒說明書操作。IL-6、TNF-α、IL-1β ELISA試劑盒購于美國R&D公司，TAC、SOD、CAT、GPx、Gcl-c試劑盒購于南京建成生物工程研究所。

2 結果

2.1 兩組排卵、妊娠及不良反應發(fā)生情況比較 觀察組排卵率及妊娠率均高于對照組(P均<0.05)，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組排卵、妊娠情況及不良反應比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組血清FSH、LH、T、E2、INS水平比較 治療前兩組血清FSH、LH、T、E2、INS水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后兩組上述指標均較治療前降低，且觀察組下降更顯著，組間及組內(nèi)比較P均<0.05。見表2。

表2 兩組治療前后血清FSH、LH、T、E2、INS水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組卵泡液IL-6、TNF-α、IL-1β水平比較 治療前兩組卵泡液IL-6、TNF-α、IL-1β水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后兩組上述指標均較治療前降低，且觀察組下降更顯著，組間及組內(nèi)比較P均<0.05。見表3。

表3 兩組治療前后卵泡液IL-6、TNF-α、IL-1β水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.4 兩組卵泡液TAC、SOD、CAT、GPx、Gcl-c水平比較 治療前兩組卵泡液TAC、GPx、SOD、CAT、Gcl-c水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后兩組TAC、SOD、GPx均較治療前升高，且觀察組升高更顯著，組間及組內(nèi)比較P均<0.05。見表4。

3 討論

激素代謝紊亂是PCOS發(fā)生的機制之一，下丘腦-垂體軸及下丘腦-腎上腺皮質(zhì)軸功能異常可促進LH、雄性激素分泌，抑制卵泡發(fā)育及排卵，引發(fā)不孕不育[11～13]。克羅米芬是目前臨床治療PCOS應用最廣泛的促排卵藥，效果好且毒副作用少[14]。克羅米芬一方面可直接作用于垂體和卵巢， 改善垂體和卵巢功能，促進雌激素合成與分泌，促進卵泡發(fā)育和排卵；另一方面可直接作用于下丘腦分泌促性腺激素釋放激素的神經(jīng)元，促進下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌，進而激活卵巢功能并促進卵泡發(fā)育[15]。但克羅米芬抗雌激素作用可影響子宮內(nèi)膜生長和宮頸黏液產(chǎn)生，易造成服藥者排卵率高而妊娠率低、流產(chǎn)率高；此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)20%～25%的PCOS患者存在克羅米芬抵抗，而目前出現(xiàn)克羅米芬抵抗的具體原因及機制尚不清楚[16]。地塞米松是一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，臨床亦用于PCOS的治療，其作用機制是抑制腎上腺分泌雄激素，使卵巢中睪酮水平下降，增強卵泡對促性腺激素的敏感性，進而促進卵泡發(fā)育。有研究表明，地塞米松聯(lián)合促排卵藥屈螺酮炔雌醇治療PCOS的效果優(yōu)于兩種藥物單獨應用，其機制可能為兩藥聯(lián)合在降低雄激素水平的同時提高雌激素水平[17]。本研究結果顯示，聯(lián)合用藥患者治療后排卵及妊娠率均高于單獨使用克羅米松治療者，血清FSH、LH、T、E2、INS水平下降幅度均大于單獨使用克羅米松治療者，且兩組不良反應發(fā)生率無明顯差異。提示克羅米松聯(lián)合地塞米松治療PCOS調(diào)節(jié)激素水平及促排卵、促妊娠效果好，且不增加不良反應。

表4 兩組治療前后卵泡液TAC、SOD、CAT、GPx、Gcl-c水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

PCOS的發(fā)生與慢性炎癥以及氧化應激密切相關。PCOS患者長期處于慢性炎癥及高氧化狀態(tài)，表現(xiàn)為血清炎性因子水平升高以及高氧化物、低抗氧化物狀態(tài)[18]。慢性炎癥及高氧化狀態(tài)影響卵泡細胞發(fā)育，抑制排卵過程，亦是PCOS并發(fā)癥發(fā)生的誘因。慢性炎癥狀態(tài)誘發(fā)機體產(chǎn)生TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子，上述因子通過抑制胰島素受體酪氨酸磷酸化而誘發(fā)胰島素抵抗，最終引起PCOS。此外，IL-6和IL-1β主要來源單核細胞及巨噬細胞，二者可以通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體4表達進而誘發(fā)胰島素抵抗，導致PCOS發(fā)生[19]。當細胞受到炎癥刺激時細胞內(nèi)氧化抗氧化能力失衡，表現(xiàn)為細胞內(nèi)抗氧化酶如GPx、SOD水平下降，導致總抗氧化力下降，進而引發(fā)氧化應激。氧化應激可直接引起胰島β細胞DNA損傷，使β細胞數(shù)量減少、功能降低，導致胰島素抵抗。胰島素抵抗又可造成氧化損傷，促進卵母細胞或卵泡細胞凋亡，抑制顆粒細胞分泌雌二醇和孕酮，誘導膜-間質(zhì)細胞增殖，抑制卵泡黃體化，最終引發(fā)PCOS[20]。地塞米松通過抑制巨噬細胞、白細胞等炎性細胞向炎癥部位集聚，抑制炎性因子合成釋放等發(fā)揮抗炎作用；亦可通過促進Nrf2入核，促進細胞抗氧化基因表達而發(fā)揮抗氧化功能。本研究兩組治療后卵泡液IL-6、TNF-α、IL-1β水平均顯著下降，抗氧化物TAC、GPx、SOD水平均顯著升高，但觀察組上述指標變化更顯著。證實克羅米芬與地塞米松聯(lián)合對抑制PCOS患者炎癥反應、降低氧化應激水平有協(xié)同作用。

綜上所述，克羅米芬聯(lián)合地塞米松可促進PCOS患者排卵及妊娠，且作用效果好于單用克羅米芬。

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海南省自然科學基金項目(20158312)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.017

R711.75

B

1002-266X(2017)20-0055-03

2017-02-12)