經顱磁刺激聯合醫癇丸輔助治療顱腦外傷繼發性癲癇效果觀察

張風林，柳惠青，姚瑋，張志娟，李建萍，徐玉麗，樊春暉，張超龍，喬盼盼

(河南大學第一附屬醫院，河南開封475000)

經顱磁刺激聯合醫癇丸輔助治療顱腦外傷繼發性癲癇效果觀察

張風林，柳惠青，姚瑋，張志娟，李建萍，徐玉麗，樊春暉，張超龍，喬盼盼

(河南大學第一附屬醫院，河南開封475000)

目的 探討經顱磁刺激聯合醫癇丸輔助治療顱腦外傷繼發性癲癇的臨床療效及其可能的機制。 方法 選擇顱腦外傷繼發性癲癇患者132例，隨機分為對照組、磁刺激組和聯合組各44例。三組均予常規治療(注射苯巴比妥鈉或口服丙戊酸鈉片，癲癇發作時口服氯硝西泮片)12周；磁刺激組在常規治療的基礎上行經顱磁刺激連續治療1周；聯合組在磁刺激基礎上口服醫癇丸，共12周。三組治療12周評價臨床療效，計算總有效率。比較兩組治療前及治療12周癲癇持續狀態嚴重程度量表(STESS)評分及癲癇持續狀態的發作持續時間、發作頻率，生活質量調查表31(QOLIE-31)評分以及血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平(采用ELISA法檢測)。記錄三組治療期間不良反應發生情況。結果 對照組總有效率為70.45%，磁刺激組為75.00%，聯合組為90.91%；聯合組總有效率高于對照組及磁刺激組(P均<0.05)。三組治療后STESS評分、發作持續時間、發作頻率及血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平均低于治療前，QOLIE-31評分均高于治療前，但聯合組變化更明顯(P均<0.01)，對照組與磁刺激組治療后上述指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。三組不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。 結論 經顱磁刺激聯合醫癇輔助治療顱腦外傷性繼發癲癇效果確切且較為安全；抑制氧化應激及炎性反應可能是其作用機制。

繼發性癲癇；顱腦外傷；經顱磁刺激；醫癇丸

顱腦外傷繼發性癲癇(PTE)為顱腦損傷后的嚴重并發癥，其在顱腦原發性損傷的基礎上引起腦組織損傷加重，并促進神經元發生生化改變，導致患者死亡率升高[1,2]。目前臨床治療PTE的藥物和方法較多，但是治療效果不佳，患者病情容易反復[3]。經顱磁刺激是一種神經電生理技術，通過調控大腦皮層的興奮性而對PTE發揮治療作用[4]。醫癇丸為臨床常用的抗癲癇中成藥，具有祛風化痰、定癇止搐的作用[5]。本研究觀察了經顱磁刺激聯合醫癇丸輔助治療PTE的臨床療效，現分析結果并探討其可能的機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年9月～2015年9月我院收治的因急性中、重度顱腦外傷引起的PTE患者132例，男91例、女41例，年齡25～64(42.05±4.92)歲，病程1.5～3.5(2.15±0.39)年；格拉斯哥評分(10.33±1.56)分；首次癲癇發作時間(7.16±0.95)d。納入標準：①癲癇診斷參照《解讀國際抗癲癇聯盟分類和術語委員會對發作和癲癇分類框架術語及概念修訂的最新報告》(2010)中的診斷標準[6]。②伴有急性中、重型頭部外傷史；③既往無癲癇病史；④年齡20～65歲；⑤CT提示發作時有異常腦電圖波；⑥入院前未采取任何治療干預。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②對本研究藥物過敏者；③伴有其他臟器或系統嚴重功能障礙者；④依從性差者；⑤同時參與其他臨床試驗者。參照隨機數字表法將患者分為對照組、磁刺激組和聯合組，每組44例。三組性別、年齡等一般資料均具有可比性。本研究通過醫院倫理委員會審核，患者及其家屬均知情同意。

1.2 治療方法 三組均予常規治療：肌肉注射苯巴比妥鈉200 mg/d(2次/d)或口服丙戊酸鈉片15 mg/kg；癲癇發作時口服氯硝西泮片0.5 mg/次，3次/d，每3天增加0.5 mg，連續治療12周。磁刺激組在常規治療的基礎上行經顱磁刺激治療：采用磁場治療儀(YRDCCY-I型)，用“8”字線圈精確定位，設定初始刺激頻率0.5 Hz、刺激強度為患者靜息運動閾值的90%、刺激量為每日600個脈沖；依據患者的耐受力加大刺激強度及刺激量，最大強度不超過患者靜息運動閾值的140%，最大刺激量為每日1 000個脈沖，刺激部位為首次腦電圖中尖波明顯位置，連續治療1周。聯合組在磁刺激治療基礎上口服醫癇丸1袋/次，3次/d，連續治療12周。

1.3 相關指標觀察

1.3.1 療效 三組治療12周參照以往研究[7,8]的方法評價臨床療效：①臨床控制：發作完全控制，臨床癥狀基本消失；②顯效：發作頻率減少>75%，臨床癥狀明顯改善；③有效：發作頻率減少50%～75%，臨床證候有好轉；④無效：發作頻率減少<50%，臨床癥狀無明顯改善，甚或加重。以臨床控制+顯效+有效計算總有效率。

1.3.2 癲癇持續狀態相關指標觀察 記錄三組治療前及治療12周癲癇持續狀態嚴重程度量表(STESS)評分及癲癇持續狀態的發作持續時間、發作頻率。STESS評分[9]標準包括既往發作史、發作類型及意識損害程度三個維度，滿分為6分，分數越高表明病情越嚴重。

1.3.3 生活質量 三組治療前及治療12周，采用生活質量調查表31(QOLIE-31)[10]評價生活質量。QOLIE-31包括精力/疲勞、發作擔憂、情緒健康、認知功能、社會功能及藥物影響等6部分，總分100分，分數越高提示生活質量越好。

1.3.4 血清活性氧(ROS)、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平 三組治療前及治療12周，抽取空腹靜脈血約3 mL，室溫離心獲得血清，-20 ℃保存備測。采用ELISA法檢測血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平，嚴格參照試劑說明書進行操作。

1.3.5 不良反應發生情況 記錄各組治療期間不良反應發生情況，包括肝腎功能異常、血常規異常以及頭暈、睡眠障礙、食欲減退、惡心、腹瀉等。

2 結果

2.1 三組療效比較 對照組臨床控制6例、顯效13例、有效12例、無效13例，總有效率為70.45%，磁刺激組分別為8、15、10、11例及75.00%，聯合組分別為15、14、11、4例及90.91%；聯合組總有效率高于對照組及磁刺激組(P均<0.05)，對照組與磁刺激組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 三組癲癇持續狀態相關指標比較 見表1。

2.3 三組生活質量比較 對照組治療前后QOLIE-31評分分別為(53.71±7.81)、(57.41±8.34)分，磁刺激組分別為(53.33±7.72)、(57.94±8.95)

表1 三組治療前后癲癇持續狀態相關指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與聯合組治療后比較，#P<0.01。

分，聯合組分別為(53.52±7.62)、(62.03±7.11)分；三組治療后QOLIE-31評分均高于治療前，但聯合組升高更明顯(P均<0.01)，對照組與磁刺激組治療后QOLIE-31評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 三組血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平比較 見表2。

表2 三組血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與聯合組治療后比較，#P<0.01。

2.5 三組不良反應發生率比較 三組均未發生明顯肝腎功能異常和血常規異常。對照組出現輕度頭暈1例，惡心、腹瀉2例，睡眠障礙2例，食欲減退2例，不良反應發生率為15.91%；磁刺激組分別為2、3、3、1例及20.45%，聯合組分別為0、2、1、3例及13.64%。三組不良反應發生率比較均無統計學差異(P均>0.05)。三組均未見明顯肝腎功能、血常規異常。

3 討論

PTE的發病機制尚未完全清楚，一般認為早期發作多與腦水腫、凹陷性骨折、顱內血腫等有關，晚期發作多與顱內異物、術后粘連、硬膜下血腫、腦膜-腦瘢痕形成等有關[1]。苯巴比妥鈉和丙戊酸鈉均為當前臨床一線廣譜抗癲癇藥物，其在改善PTE患者的臨床癥狀和生活質量方面等均有一定療效[11]。經顱磁刺激是一種腦刺激電生理技術，通過脈沖磁場作用于大腦皮質，形成感應電流并調節神經元電活動，誘導大腦皮質產生長時程抑制和長時程增強效應，進而發揮抗癲癇作用[12]。經顱磁刺激具有無痛無創、穿透力強等優點，近年已廣泛應用于癲癇的臨床治療[13]。PTE屬中醫學“癇證”、“羊角風”等基本范疇，對癲癇的證候因素研究發現其實證以痰凝、火熱、風淫和瘀血為主， “治痰為主”是其的治療法則之一[14]。醫癇丸由生白附子、天南星、半夏、烏梢蛇、全蝎、白礬、豬牙皂、僵蠶、蜈蚣、雄黃、朱砂組成，具有祛風化痰、定癇止搐之功效，是臨床治療癲癇發作的有效藥物[15]。本研究結果顯示，聯合組總有效率高于對照組及磁刺激組；三組治療后STESS評分、發作持續時間、發作頻率均低于治療前，QOLIE-31評分均高于治療前，但聯合組變化更明顯，且三組不良反應發生率比較差異均無統計學意義。以上結果均說明，經顱磁刺激聯合醫癇丸輔助治療PTE效果較好，有助于提高生活質量，且安全性較高。

顱腦外傷可引起急性炎性反應，炎癥級聯反應導致促炎細胞因子的釋放，也會誘發腦組織發生氧化應激，使大腦皮質神經元發生異常放電而引起癲癇發作[16]。研究發現，PTE患者體內煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX2)顯著升高，NOX2可與細胞色素b558結合形成復合酶，分泌超氧陰離子，后者進入細胞內合成和釋放ROS[5]。ROS能夠激活NF-κB，再經過信號轉導途徑促進大量免疫炎性因子如TNF-α和IL-1β等的釋放。上述炎性因子可促進腦內炎性反應和氧化應激反應的發生，從而損傷神經細胞，加重PTE病情[17]。國內文獻報道，顱磁刺激通過下調NF-κB和IL-1β改善抑郁樣行為，也可調控TNF-α等炎癥因子表達，減輕炎性損傷和細胞凋亡，從而在腦出血的治療中發揮作用[18,19]。曹勇等[5]報道，醫癇丸聯合針刺治療PTE可抑制NOX2/ROS通路中的炎性因子表達，從而減緩下游炎癥反應。本研究結果顯示，三組治療后血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平均低于治療前，但聯合組治療后降低更明顯。說明經顱磁刺激聯合醫癇丸可抑制PTE患者體內的抑制氧化應激及炎性反應，此可能是其治療PTE的作用機制之一。

綜上所述，經顱磁刺激聯合醫癇丸輔助治療顱腦外傷性繼發癲癇安全、有效，抑制氧化應激及炎性反應可能是其作用機制之一。本研究的不足為樣本量相對較小，可能會導致結果產生一定偏倚。

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河南省中醫藥科學研究專項課題(2013ZY02081)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.016

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B

1002-266X(2017)20-0052-03

2017-01-03)