神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑、環(huán)磷酰胺治療兒童激素耐藥型腎病綜合征療效差異的系統(tǒng)評價

李冀

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京100730)

·臨床研究·

神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑、環(huán)磷酰胺治療兒童激素耐藥型腎病綜合征療效差異的系統(tǒng)評價

李冀

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京100730)

目的 系統(tǒng)評價神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑(CNI)、環(huán)磷酰胺(CTX)治療兒童激素耐藥型腎病綜合征療效的差異。方法 檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫和CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫中有關(guān)CNI(環(huán)孢素A或者他克莫司)、CTX治療兒童激素耐藥型腎病綜合征療效差異的隨機(jī)對照研究。由兩位獨(dú)立的研究者對入選的文獻(xiàn)按納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，并評價文獻(xiàn)質(zhì)量。提取納入文獻(xiàn)中兒童激素耐藥型腎病綜合征患者的治療方案、治療6個月時的有效(完全緩解+部分緩解)率和完全緩解率。其中采用CNI治療者為CNI組，CTX治療者為CTX組。采用Reviewer Manager5.2軟件比較CNI、CTX組治療6個月時的有效率、完全緩解率。 對納入研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2<40%表示各研究之間無顯著異質(zhì)性。結(jié)果 共檢索到67篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終11篇文獻(xiàn)納入本研究，共912例患者，其中CNI組497例、CTX組415例。隨訪6個月時，CNI組56例、CTX組49例失訪。治療6個月時CNI組、CTX組有效率分別為81.2%(358/441)、41.3%(151/366)，CNI組有效率高于CTX組(RR為2.13， 95%CI為1.64～ 2.78，I2=32%，P<0.05)；治療6個月時CNI組、CTX組完全緩解率分別為45.1%(199/441)、13.1%(48/366)，CNI組完全緩解率高于CTX組(RR為2.63， 95%CI為1.47～3.80，I2=17%，P<0.05)。結(jié)論 CNI治療兒童激素耐藥型腎病綜合征的療效優(yōu)于CTX。

腎病綜合征；激素耐藥型腎病綜合征；兒童；神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑；環(huán)孢素A；他克莫司；環(huán)磷酰胺

腎病綜合征是由于腎小球?yàn)V過屏障受損，導(dǎo)致通透性升高，大量血液中的蛋白質(zhì)進(jìn)入尿液并丟失，進(jìn)而導(dǎo)致的一系列臨床癥候群，臨床表現(xiàn)為低蛋白血癥、蛋白尿、水腫和高脂血癥。可繼發(fā)于狼瘡性腎炎、糖尿病腎病和紫癜性腎炎等(稱為繼發(fā)性腎病綜合征)。原發(fā)性的腎病綜合征病因不明，好發(fā)于兒童[1～3]。糖皮質(zhì)激素是治療兒童原發(fā)性腎病綜合征的首選藥物，但約20%的患兒應(yīng)用足量糖皮質(zhì)激素[1.5～2.0 mg/(kg·d)] 8周癥狀仍不緩解，尿蛋白仍為陽性，稱為兒童激素耐藥型腎病綜合征。對此類患兒，臨床上一般采用免疫抑制劑治療，環(huán)磷酰胺(CTX)和神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑(CNI)環(huán)孢素A、他克莫司均為常用藥物[4,5]。本研究對CNI、CTX治療兒童激素耐藥型腎病綜合征的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫和CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫中2000年以來有關(guān)CNI(環(huán)孢素A或者他克莫司)、CTX治療兒童激素耐藥型腎病綜合癥的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括nephritic syndrome,lipoid nephrosis,nephrosis,cyclosporine, tacrolimus，cyclophosphamide。中文檢索詞包括腎病綜合征、激素耐藥性腎病綜合征、環(huán)孢素A、他克莫司、環(huán)磷酰胺。

1.2 文獻(xiàn)篩選 由兩位獨(dú)立的文獻(xiàn)評價者按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)對入選的與研究內(nèi)容相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，如果遇到分歧需要經(jīng)過討論或是由第三位評價人進(jìn)行探討。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對照研究；②研究對象為1～18歲的兒童；③分為兩組，一組采用CNI(環(huán)孢素A或他克莫司)治療，一組采用CTX治療；④隨訪時間12個月以上，療效評價指標(biāo)中有治療6個月有效(完全緩解+部分緩解)率、完全緩解率和治療12個月有效率。排除成人及繼發(fā)性腎病綜合征。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Cochrane reviewer/s Handbook 5.0.1[6]推薦的評價標(biāo)準(zhǔn)對納入的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，共分為四項(xiàng):①隨機(jī)方法充分(或不明確或不充分)計(jì)1分；②分組情況清晰(或不明確或不清晰)計(jì)1分；③采用的盲法是單盲(或雙盲或三盲)計(jì)1分；④隨全程隨訪，隨訪人數(shù)保持在90%以上計(jì)1分。。對納入的文獻(xiàn)質(zhì)量評價：①設(shè)計(jì)有局限性；②結(jié)果與大多數(shù)文獻(xiàn)不一致；③結(jié)果不精確；④有偏倚；⑤樣本量大；⑥控制因素確切；⑦具有量效關(guān)系。符合①～④項(xiàng)每項(xiàng)扣1分，符合⑤～⑦項(xiàng)每項(xiàng)加1分。最后得分5分以上者為高質(zhì)量文獻(xiàn)。剔除非高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 資料提取 提取資料的過程由兩名文獻(xiàn)評價者獨(dú)立完成，進(jìn)行交叉核對，為保證篩選的公正，在提取資料時并不提及作者、刊物名稱、年代及出版地。提取的內(nèi)容包括患者臨床資料、分組、治療方法、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、隨訪結(jié)果。采用CNI治療者為CNI組，采用CTX治療者為CTX組。

1.5 評價指標(biāo)及方法 兩組均隨訪12個月以上，并在治療6個月時采用以下標(biāo)準(zhǔn)評價療效。臨床癥狀體征完全消失，連續(xù)3次行尿蛋白定性檢查均為陰性或者24 h尿蛋白低于0.1 g為完全緩解；臨床癥狀體征有明顯好轉(zhuǎn)或者改善，外周血總蛋白大于30 g/L，24 h尿蛋白高于0.1 g但低于50 mg/kg為部分緩解；臨床癥狀體征無好轉(zhuǎn)或者改善，外周血總蛋白低于30 g/L，尿蛋白定性檢查結(jié)果持續(xù)陽性或者24 h尿蛋白定量高于50 mg/kg為無緩解。完全緩解和部分緩解為有效，無緩解為無效。 采用Reviewer Manager5.2軟件比較CNI、CTX組患者治療6個月時有效(完全緩解+部分緩解)率、完全緩解率。計(jì)算各結(jié)局指標(biāo)的相對危險度(RR)、95%可信區(qū)間(95%CI)。

1.6 異質(zhì)性檢驗(yàn) 對納入研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2<40%表示各研究之間無顯著異質(zhì)性。

2 結(jié)果

共檢索到67篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)最終11篇文獻(xiàn)[7～17]納入本研究，共912例患者，其中CNI組497例、CTX組415例,見表1。入選文獻(xiàn)質(zhì)量評分為8分3篇、7分6篇，6分2篇，均質(zhì)量較高。隨訪6個月時，CNI組56例、CTX組49例失訪。治療6個月時CNI組、CTX組有效率分別為81.2%(358/441)、41.3%(151/366)，CNI組有效率高于CTX組(RR為2.13， 95%CI為1.64～ 2.78，I2=32%)；治療6個月時CNI組、CTX組完全緩解率分別為45.1%(199/441)、13.1%(48/366)，CNI組完全緩解率高于CTX組(RR為2.63，95%CI為1.47～3.80，I2=17%)。

表1 納入研究的基本特征

3 討論

兒童激素耐藥型腎病綜合征病因復(fù)雜，治療效果不佳。原發(fā)性腎病綜合征有微小病變、系膜增生性腎小球腎炎、局灶性腎小球硬化、膜性腎小球腎炎、系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎五種病理類型。局灶性腎小球硬化、系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎小球腎炎是兒童激素耐藥型腎病綜合征最常見的病理類型[18]，尤其是局灶性腎小球硬化、膜性腎小球腎炎對糖皮質(zhì)激素的敏感性非常差。文獻(xiàn)報道，兒童激素耐藥型腎病綜合征與糖皮質(zhì)激素受體信號途徑異常、機(jī)體免疫功能紊亂、某些相關(guān)基因點(diǎn)突變等有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示， CNI、CTX均可用于治療兒童激素耐藥型腎病綜合征，但CNI的效果優(yōu)于CTX。本研究CNI組治療6個月總有效率和完全緩解率均高于CTX組，考慮與CNI、CTX治療兒童激素耐藥型腎病綜合癥機(jī)制的差異有關(guān)。CTX是一種烷化劑，進(jìn)入體內(nèi)后在肝微粒體酶催化下分解釋放出烷化作用很強(qiáng)的氯乙基磷酰胺，抑制細(xì)胞代謝，同時作用于細(xì)胞分裂周期G2期和S期，抑制細(xì)胞周期進(jìn)展，繼而抑制細(xì)胞增殖[19～22]；同時，CTX可減少B淋巴細(xì)胞分泌抗體，干擾DNA合成，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性炎癥，誘導(dǎo)免疫耐受，對細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用[23～25]。CTX臨床主要用于治療腫瘤，其細(xì)胞毒作用較強(qiáng)，免疫抑制作用一般。CNI(環(huán)孢素A、他克莫司)可以通過特異性結(jié)合細(xì)胞中的神經(jīng)鈣調(diào)蛋白，抑制CD4+T 細(xì)胞分泌IL-2、IL-3、干擾素γ，進(jìn)而抑制CD4+T 細(xì)胞活化，同時抑制B淋巴細(xì)胞活化，其免疫抑制作用強(qiáng)于CTX[26]。另外環(huán)孢素A、他克莫司還選擇性作用于入球小動脈，使入球小動脈收縮，降低腎小球基底膜通透性，從而直接降低尿蛋白[27]。而目前臨床上評價腎病綜合征的治療效果，主要是通過尿蛋白定量變化。這可能是CNI治療兒童激素耐藥型腎病綜合征療效優(yōu)于CTX的原因。

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