全憑靜脈麻醉維持期BIS指導下丙泊酚閉環與開環靶控輸注效果比較的Meta分析

郭靜，楊改生，陶天柱，鹿曼曼

(1 河北北方學院，張家口075000；2 中國人民解放軍空軍總醫院)

全憑靜脈麻醉維持期BIS指導下丙泊酚閉環與開環靶控輸注效果比較的Meta分析

郭靜1，楊改生2，陶天柱2，鹿曼曼2

(1 河北北方學院，張家口075000；2 中國人民解放軍空軍總醫院)

目的 系統評價全憑靜脈麻醉維持期腦電雙頻譜指數(BIS)指導下丙泊酚閉環靶控輸注(TCI)和開環TCI的效果。方法 檢索Pubmed、Web of Science、EMBASE、Cochrane圖書館、CNKI、VIP、萬方和中國優秀博碩士學位論文全文數據庫，納入BIS指導下丙泊酚閉環TCI對比開環TCI在全憑靜脈麻醉中應用的臨床隨機對照研究。采用Cochranne協作網系統評價法評價納入文獻的質量，采用Revman5.0軟件對納入文獻的數據進行Meta分析。結果 納入6篇研究共680例患者，其中閉環TCI 341例(閉環組)，開環TCI 339例(開環組)。閉環組充分麻醉時間占麻醉總時間的百分比高于開環組(WMD=12.68，95%CI為7.92～17.43，P<0.01)，淺麻醉持續時間占麻醉總時間的百分比低于開環組(WMD=-1.38，95%CI為-2.24～-0.51，P<0.01)，深麻醉持續時間占麻醉總時間的百分比低于開環組(WMD=-9.80，95%CI為-18.51～-1.09，P<0.05)；麻醉維持期丙泊酚用量明顯少于開環組(WMD=-0.28，95%CI為-0.53～-0.03，P<0.05 )。兩組術中體動反應發生率比較差異無統計學意義(RR=0.98，95%CI為0.58～1.68，P=0.95)，術后拔管時間比較差異無統計學意義(WMD=-1.36，95%CI為-2.69～-0.02，P=0.05)。結論 全憑靜脈麻醉維持期閉環TCI對麻醉深度的控制好于開環TCI，且可減少藥物用量。

全憑靜脈麻醉；全身麻醉；丙泊酚；靶控輸注，開環，閉環；腦電雙頻譜指數；Meta分析

靶控輸注(TCI)按調控方式分為開環TCI和閉環TCI。開環TCI是無反饋裝置的TCI方式，是由麻醉醫生根據自身的臨床經驗調整藥物的輸注速度或靶濃度，從而維持一定的麻醉深度，但麻醉藥物血藥濃度波動幅度大，易造成麻醉過深或麻醉過淺。閉環TCI通過借助計算機技術對患者的生命體征參數進行收集、反饋、分析、整合，然后系統自動調節TCI泵的輸出靶濃度，以達到和維持預設的目標值，維持理想的麻醉深度及血流動力學平穩，減少麻醉并發癥和減輕麻醉醫生工作量[1,2]。國外對閉環TCI研究相對較多[3～5]，但截至目前仍然是初步的臨床研究，沒有統一的反饋系統和臨床應用標準，再加上單純的麻醉深度監測的局限性，臨床效果報道各異。本研究對麻醉維持期腦電雙頻譜指數(BIS)指導下丙泊酚閉環TCI和開環TCI的效果進行系統性分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機全面檢索Pubmed、Web of Science、EMBASE、Cochrane圖書館隨機對照實驗注冊資料庫、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、數字化期刊全文數據庫(萬方)和中國優秀博碩士學位論文全文數據庫(CDMD)，手工檢索相關的會議和論文。中文檢索詞包括主題詞丙泊酚、二異丙酚、異丙酚和關鍵詞靶控輸注、TCI、腦電雙頻譜指數、BIS；英文檢索詞包括主題詞propofol和自由詞disoprofol、target control、TCI、infusion system、infusion pumps、feedback、closed loop、open loop、manual、bispectral，文獻檢索起止時間為1996年1月～2016年5月。根據不同的數據庫調整檢索策略，采用關鍵詞、主題詞和自由詞相結合的方式，同時對納入文章的參考文獻進行二次檢索。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①已發表的關于BIS指導下丙泊酚閉環TCI和開環TCI的對比研究；②研究對象為年齡>18歲且在丙泊酚全麻插管下接受外科手術的患者；③所納入的研究為隨機對照研究且至少包含兩個組，即BIS指導下的丙泊酚閉環TCI組(設備不限、藥代模型不限、血漿TCI或效應室TCI)和BIS指導下的丙泊酚開環TCI組(輸注算法不限)；④納入研究的語種限于中文和英語。排除標準：①研究對象為未成年人；②靜脈麻醉復合吸入麻醉的研究；③全麻未插管的研究；④重復發表，無全文、數據不完整或無法計算出相應效應指標的研究文獻。

1.3 資料提取 按照納入和排除標準分別對相關文獻的標題和摘要進行初篩，而后查找并閱讀全文進行復篩，對于有分歧的文獻進行討論并達到共識，或提交通訊作者咨詢解決。對于一些缺失的數據或不完善的報道結果通過郵件聯系作者獲取原始數據。數據提取指標包括患者的一般資料、手術類型、麻醉方法及麻醉維持期的結局指標(主要指標和次要指標)。a.主要指標：麻醉維持期充分麻醉、深麻醉和淺麻醉的持續時間占麻醉總時間的百分比：BIS 40～60為充分麻醉、BIS<40為深麻醉、BIS>60為淺麻醉。b.次要指標：麻醉維持期丙泊酚調節頻率，麻醉維持期丙泊酚用量，拔管時間，麻醉期間或結束后的不良事件(如體動反應、術中知曉等)，閉環系統性能。

1.4 文獻質量評價 采用Cochrane協作網系統評價法從以下幾方面對所選文獻進行質量評價：隨機序列的產生(隨機數字表、計算機數字生成器、按數字編號等)；是否采用分配隱藏(按順序編碼、不透光、密封的信封、中心隨機系統、編號或編碼的瓶子或容器、中心藥房準備的藥物等)；是否采用盲法(單盲、雙盲)；結果的評估是否采用盲法(結果評估者是否了解分配的干預措施)；選擇性結果報告。

1.5 統計學方法 采用RevMan5.0統計軟件。計量資料結果以加權均值差(WMD)及其95%CI表示，計數資料結果以比值比(OR)及其95%CI表示。對所納入文獻采用I2檢驗進行異質性分析[6]，如各研究間存在統計學同質性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；各研究存在統計學異質性時(P<0.05，I2>50%)，采用隨機效應模型進行Meta分析并分析異質性的來源。

2 結果

2.1 納入研究的基本情況 初檢相關文獻19篇，13篇被排除。最終納入文獻6篇[7～12]，其中5篇[7～11]為高質量文獻。共有患者680例，其中閉環TCI 341例(閉環組)、開環TCI 339例(開環組)。4項研究[8～11]報道均無術中知曉發生，2篇研究[7,12]未報道術中知曉情況。5項研究[7～10,12]對閉環系統性能進行了評估，均提示閉環系統性能安全穩定。2項研究[7,8]中麻醉維持期閉環組丙泊酚的調節頻率均高于開環組。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本情況

注：①充分麻醉所占時間百分比；②麻醉過深所占時間百分比；③麻醉過淺所占時間百分比；④閉環系統性能；⑤體動反應；⑥術中知曉；⑦麻醉維持期丙泊酚用量；⑧拔管時間；⑨丙泊酚調節頻率。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 麻醉維持期不同麻醉深度持續時間占麻醉總時間的百分比 ① 6項研究[7～12]比較了麻醉維持期充分麻醉持續時間占麻醉總時間的百分比，各研究間存在異質性(P<0.01，I2=84%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，閉環組充分麻醉時間占麻醉總時間的百分比高于開環組(WMD=12.68，95%CI為7.92～17.43，P<0.01)。② 3項研究[7,8,10]比較了麻醉維持期深麻醉持續時間占麻醉總時間的百分比，各研究間存在異質性(P<0.01，I2=92%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，閉環組深麻醉持續時間占麻醉總時間的百分比低于開環組(WMD=-9.80，95%CI為-18.51～-1.09，P<0.05)。③ 3項研究[7,8,10]比較了麻醉維持期淺麻醉持續時間占麻醉總時間的百分比，各研究結果間無異質性(P=0.63，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，閉環組麻醉維持期淺麻醉持續時間占麻醉總時間的百分比低于開環組(WMD=-1.38，95%CI為-2.24～-0.51，P<0.01)。

2.2.2 麻醉維持期丙泊酚用量 4項研究[7,8,10,11]比較了麻醉維持期丙泊酚用量，各研究間無異質性(P=0.91，I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，全憑靜脈麻醉中閉環組麻醉維持期丙泊酚用量明顯少于開環組(WMD=-0.28，95%CI為-0.53～-0.03，P<0.05 )。

2.2.3 麻醉維持期體動反應發生率 3項研究[8～10]比較了麻醉維持期體動反應發生率，各項研究間無異質性(P=0.67，I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，閉環組與開環組術中體動反應發生率比較差異無統計學意義(RR=0.98，95%CI為0.58～1.68，P=0.95)。

2.2.4 術后拔管時間 4項研究[7,8,10,12]比較了術后拔管時間，各研究間存在異質性(P=0.081，I2=56%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，閉環組與開環組術后拔管時間比較差異無統計學意義(WMD=-1.36，95%CI為-2.69～-0.02，P=0.05)。

3 討論

BIS是在臨床麻醉中應用最廣的監測麻醉深度的指標，已通過美國FDA批準認證，并被美國、加拿大、英國、澳大利、西班牙等國家推薦用于臨床麻醉深度的監測。丙泊酚的鎮靜深度與BIS有很高的相關性，在丙泊酚麻醉期間BIS可以較為精確地預測麻醉深度[13]。BIS指導下丙泊酚TCI目前已用于臨床。

決定閉環TCI系統臨床效果的關鍵是效應目標(如麻醉深度)的準確采集、快速處理和血漿/效應室靶濃度隨理想效應目標改變而調節的精確性和靈敏性[1,13]。麻醉深度是評價麻醉效果的重要客觀指標，是閉環TCI時重要的反饋信息，是建立閉環TCI麻醉的關鍵。維持合理的麻醉深度已經被證明可以降低術中知曉發生率、減少循環的劇烈波動及麻醉藥物用量、加快患者蘇醒時間、提高麻醉蘇醒質量、降低麻醉并發癥發生率[14]。既往在閉環TCI的臨床研究中發現，與開環組相比，閉環TCI能更好地維持麻醉深度在預設范圍內，避免麻醉過深或過淺[15]。本研究發現，閉環組維持充分麻醉的時間明顯長于開環組，淺麻醉及深麻醉所占時間百分比明顯少于開環組。這是因為BIS指導下的丙泊酚閉環TCI通過計算機自動提取BIS值并進行分析計算，能夠在BIS值出現很小的波動時及時調整靶濃度及輸注速率，減少開環TCI中根據“BIS值發生臨床意義性變化→靶濃度調節→臨床效應”原則的滯后性。本研究中閉環組丙泊酚調節頻率明顯高于開環組，充分說明反饋系統調節具有高度的靈敏性。此外，閉環TCI將所有影響麻醉深度的因素看成一個統一的整體，可避免開環TCI中因各種干擾因素難以精確調整用藥的弊端，從而避免靶濃度、麻醉深度和血流動力學的劇烈波動，減少麻醉醫生的工作量及工作強度[4]。本研究中閉環組丙泊酚用量少于開環組，在對麻醉深度進行可控性調節的同時可避免麻醉藥物的浪費，減少因麻醉藥物過量及蓄積引起的不良反應。

盡管本研究結果顯示閉環組可很好地控制麻醉深度在預設的范圍內，但兩組術中體動反應的發生率差異卻無統計學意義。有研究表明BIS數值的變化滯后于體動反應，所以BIS不能很好地預測體動反應的發生[16]。BIS反映的是大腦皮層信號，而插管和外科手術刺激引起體動反應的中樞在脊髓或腦干，這種刺激信號不傳入大腦皮層；肌松作用使體動反應不被表現出來；此外，BIS麻醉深度監測對疼痛刺激的反映效果欠佳。術中維持適宜的鎮靜，配合有效的鎮痛和肌松可以有效預防體動反應的發生。本研究尚無對鎮痛的有效監測指標，各研究間肌松的監測指標及給藥原則不統一。因此，本研究在體動方面的結果有待考證。既往研究認為，閉環TCI可以縮短麻醉患者的蘇醒時間及拔管時間[7,12,17]。本研究兩組拔管時間比較差異無統計學意義，且各研究間存在異質性。可能與納入研究的樣本量小、肌松藥種類、給藥原則、是否采用肌松監測和術后使用肌松拮抗藥物以及對拔管指征的掌握程度等不同有關。

綜上所述，在全憑靜脈麻醉維持期閉環TCI對麻醉深度控制好于開環TCI，且可減少藥物用量。本研究無法對相關因素一一提取分析，尚需大量設計合理、嚴謹的研究對該研究結果進一步驗證。

[1] Puri GD, Mathew, Biswas T, et al. A multicenter evaluation of a closed-loop anesthesia delivery system: a randomized controlled trial[J]. Anesth Analg, 2016,122(1):106-114.

[2] Liu N, Chazot T, Trillat B, et al, Closed-loop control of consciousness during lung transplantation: an observational study[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2008,22(4):611-615.

[3] Hemmerling TM, Arbeid E, Wehbe M, et al. Evaluation of a novel closed-loop total intravenous anaesthesia drug delivery system: a randomized controlled trial[J]. Br J Anaesth, 2013,110(6):1031-1039.

[4] Struys MM, De Smet T, Versichelen LF, et al. Comparison of closed-loop controlled administration of propofol using Bispectral Index as the controlled variable versus "standard practice" controlled administration[J]. Anesthesiology, 2001,95(1):6-17.

[5] Orliaguet GA, Benabbes Lambert F, Chazot T, et al. Feasibility of closed-loop titration of propofol and remifentanil guided by the bispectral monitor in pediatric and adolescent patients: a prospective randomized study[J]. Anesthesiology, 2015,122(4):759-767.

[6] Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J]. Stat Med, 2002,21(11):1539-1558.

[7] Liu Y, Li M, Yang D, et al. Closed-loop control better than open-loop control of profofol TCI guided by BIS: a randomized,controlled, multicenter clinical trial to evaluate the CONCERT-CL closed-loop system[J]. PLoS One, 2015,10(4):e0123862.

[8] Liu N, Chazot T, Genty A, et al. Titration of propofol for anesthetic induction and maintenance guided by the bispectral index: closed-loop versus manual control: a prospective, randomized, multicenter study[J]. Anesthesiology, 2006,104(4):686-695.

[9] Agarwal J, Puri GD, Mathew PJ. Comparison of closed loop vs. Manual administration of propofol using the Bispectral index in cardiac surgery[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2009,53(3):390-397.

[10] Liu N, Chazot T, Hamada S, et al. Closed-loop coadministration of propofol and remifentanil guided by bispectral index: a randomized multicenter study[J]. Anesth Analg, 2011,112(3):546-557.

[11] Dussaussoy C, Peres M, Jaoul V, et al. Automated titration of propofol and remifentanil decreases the anesthesiologist′s workload during vascular or thoracic surgery: a randomized prospective study[J]. J Clin Monit Comput, 2014,28(1):35-40.

[12] 曾漣,韋雄麗,陽麗云,等.BIS指導下丙泊酚閉環靶控輸注在老年患者開腹手術中的應用[J].臨床麻醉學雜志,2015,31(10):980-983.

[13] Glass PS, Bloom M, Kearse L, et al. Bispectral analysis measures sedation and memory effects of propofol, midazolam, isoflurane, and alfentanil in healthy volunteers[J]. Anesthesiology, 1997,86(4):836-847.

[14] Kwatra MM. Prevention of intraoperative awareness[J]. N Engl J Med, 2011,365(21):2034-2035.

[15] Janda M, Bajorat J, Simanski O, et al. Feedback control of depth of anesthesia during propofol administration. Bispectral index as the controlled variable[J]. Anaesthesist, 2010,59(7):621-627.

[16] Hsu WH, Wang SS, Shih HY, et al. Low effect-site concentration of propofol target-controlled infusion reduces the risk of hypotension during endoscopy in a Taiwanese population[J]. J Dig Dis, 2013,14(3):147-152.

[17] Hemmerling TM, Charabati S, Zaouter C, et al. A randomized controlled trial demonstrates that a novel closed-loop propofol system performs better hypnosis control than manual administration[J]. Can J Anaesth, 2010,57(8):725-735.

Closed-loop versus open-loop target-controlled infusion of propofol under the guidance of Bispectral index in total intravenous anesthesia: a meta-analysis

GUOJing1,YANGGaisheng,TAOTianzhu,LUManman

(1HebeiNorthMedicalUniversity,Zhangjiakou075000,China)

ObjectiveTo systematical assess the efficacy of closed-loop target-controlled infusion (TCI) of propofol and open-loop TCI of propofol under the guidance of Bispectral index (BIS) during the maintenance phase of total intravenous anesthesia.MethodsWe screened PubMED, Web of Science, EMBASE, the Cochrane Library, CNKI, VIP, WanFang, and CDMD to identify the randomized controlled trials (RCTs) on the efficacy of propofol with closed-loop TCI versus open-loop TCI under the guidance of BIS in the total intravenous anesthesia. The included trials were evaluated by using the Cochrane Collaboration’s tool. The meta-analysis was conducted by using Revman5.0.ResultsSix eligible RCTs involving 680 patients were identified in our meta-analysis, including 341 cases of closed-loop TCI (closed-loop group) and 339 cases of open-loop TCI (open-loop group). The percentage of full anesthesia time in the total anesthesia of the closed-loop group was higher than that in the open-loop group (WMD=12.68, 95%CI7.92-17.43,P<0.01). The percentage of light anesthesia duration in the total anesthesia was lower than that of the open-loop group (WMD=-1.38, 95%CI: from-2.24 to -0.51,P<0.01). The percentage of deep anesthesia duration in the total anesthesia was lower than that of the open-loop group (WMD=-9.80, 95%CI: from-18.51 to -1.09,P<0.05). The propofol dosage was significantly less than that of the open-loop group (WMD=-0.28, 95%CI: from -0.53 to -0.03,P<0.05). There was no statistically significant difference in the incidence of physical reaction between the two groups (RR=0.98, 95%CI:0.58-1.68,P=0.95), as well as in the postoperative extubated time between the two groups (WMD=-1.36, 95%CI: from -2.69 to -0.02,P=0.05).ConclusionCompared with open-loop TCI, during the maintenance phase, the closed-loop TCI could control the depth of anesthesia more accurately, and it could significantly reduce the dosage of propofol.

total intravenous anesthesia; general anesthesia; propofol; target-controlled infusion; open-loop; closed-loop; bispectral index; meta-analysis

北京市科技計劃項目(Z141100002114010)。

郭靜(1988-)，女，住院醫師，主要研究方向為丙泊酚閉環靶控在全靜脈麻醉中的應用。E-mail: 920519768@qq.com

楊改生(1967-)，男，副主任醫師，主要研究方向為全身麻醉中麻醉深度監測、全靜脈麻醉中的靶控輸注、心血管麻醉及肺動脈高壓的圍術期處理等。E-mail: yang_gsheng@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.006

R614.2

A

1002-266X(2017)20-0020-04

2016-10-10)