吲哚美辛緩釋片工藝制備與體外釋放研究

蔣猛　彭越　王書蘭

【摘 要】目的：制備吲哚美辛緩釋片，確定最佳處方工藝，考察其體外釋放度。方法：采用正交設(shè)計，確定吲哚美辛緩釋片最佳處方工藝，測定體外釋放度。結(jié)果：吲哚美辛緩釋片處方：吲哚美辛：尤特其L 100-55（1：1），羥丙甲纖維素（高粘度：低粘度=2：1），乳糖60mg，5%PVP K30醇溶液，硬脂酸鎂1%。吲哚美辛緩釋片體外釋放度符合Higuchi方程（r= 0.9858）。結(jié)論：吲哚美辛緩釋片具有良好的緩釋效果。

【關(guān)鍵詞】吲哚美辛緩釋片；工藝制備；體外釋放度

Studies on the Preparation Technology and in vitro Release Rate of Indomethacin Sustained-release Tablets

JIANG Meng PENG Yue WANG Shu-lan

（Southwest Pharmaceutical Company Ltd，Chongqing 400038，China）

【Abstract】To prepare Indomethacin Sustained-release Tablets，and to optimize the best formula technology and investigate the release rate in vitro. Methods：Using orthogonal design to confirm the optimum preparation technology and determine the release rate in vitro.Results： the formulation of Indomethacin Sustained-release tablets included Indomethacin：EUDRAGIT L 100-55（1：1）， HPMC（HV：LV=1：1）， 5% ethanol solution of PVP K30 appropriate amount， and magnesium stearate 1%. The release profile of indomethacin sustained-release tablets obeyed the Higuchi equation（r=0.9858）.Conclusion：The release rate of indomethacin sustained-release tablets prepared in this study has a good sustained release effect.

【Key words】Indomethacin Sustained-release Tablets；Preparation Technology；Release Rate in vitro

吲哚美辛（Indomethacin）俗名消炎痛，有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛的作用，其作用機(jī)制為抑制環(huán)氧合酶，從而減少炎性前列腺素的合成；阻止炎癥組織的痛覺神經(jīng)沖動形成，抑制炎性反應(yīng)，如抑制白細(xì)胞的趨化性以及溶酶體酶的釋放等[1]。吲哚美辛抑制COX作用強(qiáng)大，其抗炎、鎮(zhèn)痛作用明顯強(qiáng)于阿司匹林，在治療急性風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果與保泰松極其相似；臨床上主要用于急性風(fēng)濕性關(guān)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、癌性發(fā)熱，以及其它不易控制的發(fā)熱等[2]。此外，吲哚美辛，還可以在其它方面，如眼科用藥，穩(wěn)定血房水屏障；抑制結(jié)膜炎、鞏膜炎等；在白內(nèi)障、青光眼等方面的應(yīng)用等[3]。

吲哚美辛不良反應(yīng)多見，普通制劑發(fā)生率高達(dá)35～50%，有20%左右的病人必須停藥，特別是胃腸道，輕者惡心、嘔吐、潰瘍，嚴(yán)重者會發(fā)生出血及胃穿孔[2]。因此，很有必要通過特殊的材料和工藝，避免主藥與胃直接接觸，在腸道平穩(wěn)緩慢釋放，降低藥物的毒副作用，提高用藥的安全性和有效性。本文通過正交設(shè)計制備吲哚美辛緩釋片（規(guī)格：25mg），確定其最佳處方工藝，并考察其體外釋放行為。

1 材料與設(shè)備

1.1 材料

吲哚美辛（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，含量99.8%），羥丙甲纖維素（HPMC，陶氏化學(xué)），乳糖（德國美劑樂公司）；微晶纖維素（安微山河藥用輔料公司）；預(yù)膠化淀粉（上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司）；PVP K30（博愛新開源有限公司），硬脂酸鎂（曲阜藥用輔料有限公司）；尤特奇L 100-55（贏創(chuàng)德固賽）；四氫呋喃（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司）為色譜純；其余試劑為分析純，水為純化水。

1.2 主要儀器設(shè)備

HZ12L型高效濕法機(jī)（重慶南方制藥機(jī)械廠）；多功能制粒/制丸包衣機(jī)（重慶精工制藥機(jī)械公司）；ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（北京新龍立科技有限公司）；SY-3型片劑多用測定儀（上海黃海藥檢儀器公司）；RC12AD溶出試驗儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方

處方吲哚美辛20g，尤特其L 100-55（20g），HPMC（高粘度：低粘度=2：1），乳糖60.0g，PVP醇溶液適量，硬脂酸鎂1%共制成1000片。

2.2 制備工藝

2.2.1 固體分散體系

制備原料及尤特其L 100-55固體分散體系，將原料（微粉化）、尤特其L 100-55過100目篩，分別稱取處方量的原料及尤特其L 100-55，混勻，加適量的無水乙醇溶解，60℃加熱、攪拌溶解，固化后，再在低溫減壓干燥，粉碎過80目篩，即得[4]。

2.2.2 制粒、干燥、壓片：稱取處方量的上述固體分散體，與處方量的HPMC，填充劑（乳糖等）混勻，用PVP 醇溶液作為粘合劑，制粒，50℃干燥，用20目篩整粒，加1%的硬脂酸鎂，壓片即得。

2.3 正交設(shè)計

在預(yù)實驗基礎(chǔ)上，確定影響吲哚美辛緩釋片的主要因素為 HPMC（高粘度）：HPMC（低粘度）的比例（A），填充劑的種類（B），粘合劑種類（C）和片子的硬度（D）有關(guān)。以正交設(shè)計四因素三水平L9（34）制備吲哚美辛緩釋片，測定每個處方的體外釋放度，以累積釋放百分率（Q）與相應(yīng)的時間平方根，進(jìn)行回歸分析，求出相應(yīng)的線性相關(guān)系數(shù)（r）。正交實驗設(shè)計因素水平設(shè)計表見表1，正交設(shè)計與數(shù)據(jù)結(jié)果見表 2。

從正交試驗表可以看出：最佳結(jié)果為6號實驗相關(guān)性最好。從極差（R）看，影響釋放的因素：A>D>C>B，同時根據(jù)片劑的外觀、硬度等影響因素，最終確定吲哚美辛緩釋片最佳處方為A2B3C1D2，即吲哚美辛：尤特其L 100-55（1：1），羥丙甲纖維素（高粘度：低粘度=2：1），乳糖60mg，5%PVP醇溶液，硬脂酸鎂1%。其工藝為：先制備原料及尤特其L 100-55固體分散體系，再濕法制粒制備緩釋顆粒，干燥、整粒、混勻，壓片，即得。

2.4 釋放度測定

2.4.1 釋放度測定方法

參照中國藥典2015版二部[5]，取本品，照溶出度與釋放度第二法，以磷酸鹽緩沖液（pH7.2）500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100rpm，依法操作，在2h、4h、6h、8h、12h和20h分別取溶液5ml，并即時補(bǔ)充同溫、同體積溶出介質(zhì)，濾過，2h、4h、6h、8h續(xù)濾液為供試品溶液（I）；精密量取12h、20h的續(xù)濾液各3ml，分別置10ml容量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，即為供試品溶液（II）；另精密稱取吲哚美辛對照品約25mg，置100ml容量瓶中，加四氫呋喃0.5ml使其溶解，并用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml容量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，即為對照溶液。取對照溶液、供試溶液（I）和供試品溶液（II），照紫外-可見分光光度法，于320nm波長處測定其吸光度，分別計算其在不同時間點的溶出量。本品每片在2h、4h、6h、8h、12h和20h的溶出量應(yīng)分別為標(biāo)示量的15%～30%、30%～50%、40%～65%、50%～80%、70%～95%和80%以上，均應(yīng)符合規(guī)定的要求。

2.4.2 釋放度驗證

驗證按1萬片/批的量進(jìn)行制備，其釋放度測定結(jié)果見表3

2.5 吲哚美辛緩釋片釋藥機(jī)制

將吲哚美辛緩釋片中驗證批釋放度均值Q，時間t擬合曲線，按零級方程，一級方程，Higuchi方程及weibull分布函數(shù)分別進(jìn)行擬合，其結(jié)果見表 4。

從表4可知吲哚美辛緩釋片釋放曲線符合Higuchi方程，具有較好的相關(guān)性。

3 討論

本研究表明，主藥微粉化后與腸溶材料制成固體分散體系，降低了對胃腸道的不良影響。影響釋放的主要因素為HPMC高粘度和低粘度的比例，其次是片子硬度，以8kg為宜；同等條件下，粘合劑濃度影響顆粒的緊密程度，從而影響緩釋片的孔隙率，另一方面PVP K30因有親水性，又具有致孔劑的作用；乳糖作為填充劑，影響作用較小，與生產(chǎn)實際基本一致。體外釋放度結(jié)果表明：本研究釋放曲線符合 Higuchi方程（r=0.9858），具有明顯的緩釋效果。

【參考文獻(xiàn)】

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[5]國家藥典委員會，中華人民共和國藥典（2015版二部）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015，6：482.

[責(zé)任編輯：朱麗娜]