術前放療對Ⅱ期食管鱗癌患者的生存影響

程讓 宋昕 趙學科 陳培楠 范宗民 胡守佳 呂雙,2杜丹鳳 張向陽 魯建亮,2 王苒 周福有 王立東

(1.鄭州大學第一附屬醫院 河南省食管癌重點開放實驗室 河南 鄭州 450052；2.新鄉醫學院基礎醫學院 河南 新鄉 453003； 3.安陽腫瘤醫院 河南 安陽 455000)

·論 著·

術前放療對Ⅱ期食管鱗癌患者的生存影響

程讓1宋昕1趙學科1陳培楠1范宗民1胡守佳1呂雙1,2杜丹鳳1張向陽1魯建亮1,2王苒1周福有3王立東1

(1.鄭州大學第一附屬醫院 河南省食管癌重點開放實驗室 河南 鄭州 450052；2.新鄉醫學院基礎醫學院 河南 新鄉 453003； 3.安陽腫瘤醫院 河南 安陽 455000)

目的 探討術前放療對Ⅱ期食管鱗癌患者的生存影響。方法 381例Ⅱ期食管鱗癌患者全部來自鄭州大學第一附屬醫院河南省食管癌重點開放實驗室1973—2014年間50萬食管癌與賁門癌生物樣品信息數據庫。所有患者均經組織病理學確診為Ⅱ期食管鱗癌，并隨機分為術前放療組[男75例，平均診斷年齡為(58.83±8.67)歲；女52例，平均診斷年齡為(60.46±9.24)歲]和單純手術組[男145例，平均診斷年齡為(59.23±7.94)歲；女109例，平均診斷年齡為(60.29±9.02)歲]。術前放療組采用6MV-X射線體外照射，劑量為40～60 Gy/4～6周，休息2～4周后進行手術。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較Log-rank檢驗并對比兩組1、3、5年生存率，術后并發癥、局部淋巴結轉移及斷端殘癌陽性率。結果 Kaplan-Meier和Log-rank檢驗顯示：術前放療組與單純手術組1、3、5年生存率相似，分別為87%，67%，59%和84%，70%，57%(P=0.964)。兩組術后并發癥分別為17.32%和13.39%，局部淋巴結轉移率分別為14.17%和16.93%，斷端殘癌陽性率分別為0.78%和3.54%，差異均無統計學意義(P>0.05)。結論 與單純手術治療相比，術前放療對Ⅱ期食管鱗癌患者生存無明顯影響。

食管癌；術前放療；單純手術；生存率

食管癌在中國的發病率一直居高不下，分別位居男性發病第3位和女性發病第5位[1]，中晚期食管癌患者預后極差，5年生存率不足20%。根治手術仍然是食管癌治療的首選方法。但是，目前單純手術治療已很難進一步提高患者5年生存率。近年研究提示，術前新輔助治療或同步放化療的患者5年生存率比單純手術患者有明顯改善。術前放療可縮小腫瘤原發灶，消滅微小病灶，從而提高手術患者生存率。此外，通過術前放療還可以讓部分開始不適宜手術治療的患者重新獲得根治性切除的機會。但是，近年臨床有關術前放療對食管癌患者生存率改善的研究報道結果不盡一致。這種不一致的現象可能主要與腫瘤分期不同有關。早期食管癌患者僅單純手術治療即可達到根治的目的，但中期和晚期患者對術前放療可能產生不同的效果。因此，本研究重點探討術前放療對Ⅱ期食管鱗癌患者生存的影響，為食管癌精準治療提供重要依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料 本研究入組的381例食管鱗癌患者全部來自鄭州大學第一附屬醫院河南省食管癌重點開放實驗室1973—2014年間50萬食管癌與賁門癌生物樣品信息資料庫。將納入研究的381例食管癌患者隨機分成兩組：術前放療組127例，其中男75例，平均診斷年齡為(58.83±8.67)歲，女52例，平均診斷年齡為(60.46±9.24)歲；單純手術組254例，其中男145例，平均診斷年齡為(59.23±7.94)歲，女109例，平均診斷年齡為(60.29±9.02)歲。納入標準：①參照2002年國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control，UICC)制定的第6版食管癌TNM分期標準，病理診斷為Ⅱ期(T2～3N0M0，T1～2N1M0)的食管鱗狀細胞癌，且均接受食管癌根治術；②既往未進行任何抗腫瘤治療；③無放療禁忌證；④患者本人或家屬知情同意。隨機分組后，χ2檢驗均衡性好，具有可比性。見表1。

1.2 治療方案 術前放射治療：采用6MV-X射線，在模擬機定位下行前后兩野對穿照射，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，總劑量為40～60 Gy，平均放療劑量為(52.38±3.44)Gy，放療周期為4～6周，休息2～4周后進行手術。手術方式：所有患者均在全麻下采用左側開胸，行食管-胃左頸部吻合術、主動脈弓上吻合術或主動脈弓下吻合術。

1.3 隨訪 通過聯系電話或入戶問卷調查方式對患者定期進行隨訪，3～6個月隨訪1次，截止隨訪日期為2015年9月30日，隨訪成功率為100%。

表1 Ⅱ期食管鱗癌術前放療組與單純手術組患者一般資料比較[n(%)]

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析。組間比較采用χ2檢驗，生存分析用Kaplan-Meier法和并用Log-rank檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存率 術前放療組1、3、5年生存率為87%、67%、59%，而單純手術組1、3、5年生存率為84%、70%、57%。 Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗兩組患者的生存率差異無統計學意義(χ2=0.002，P=0.964)。見圖1。

圖1 術前放療組與單純手術組生存曲線

2.2 手術并發癥發生率 入組381例食管鱗癌患者均未發生圍手術期死亡事件。術前放療組術后并發癥發生率為17.32%(22/127)，單純手術組術后并發癥發生率為13.39%(34/254)，差異無統計學意義(χ2=1.047，P=0.306)。見表2。

表2 Ⅱ期食管鱗癌術前放療組與單純手術組患者術后并發癥比較(n，%)

2.3 局部淋巴結轉移率 術前放療組術后局部淋巴結轉移率為14.17%(18/127)，單純手術組術后局部淋巴結轉移率為16.93%(43/254)，差異無統計學意義(χ2=0.478，P=0.489)。

2.4 斷端殘癌陽性率 術前放療組斷端殘癌陽性率為0.78%(1/127)，單純手術組斷端殘癌率為3.54%(9/254)，術前放療組斷端殘癌陽性率較單純手術組有所降低，但差異無統計學意義(χ2=1.553,P=0.213)。

3 討論

本研究結果顯示，對于Ⅱ期食管鱗癌，術前放療并未提高患者生存率，這與一些文獻報道相符[2-3]；Arnott等[2]一項納入1 147例患者、平均中位生存期為9 a的Meta分析表明新輔助放療后2 a和5 a的生存獲益僅為3%和4%(P=0.062)；Arnott等[3]報道67例術前給予低劑量放療(20 Gy/10次，共2周)與86例僅做單純手術對比，兩者5年生存率差異無統計學意義(P>0.05)；但也有不少文獻報道術前放療較單純手術可以提高患者生存率。汪楣等[4]的一項前瞻性臨床研究顯示，術前放療組總體生存率較單純手術組明顯有所提高(P<0.05)。溫登瑰等[5]也得出類似的結論。

綜合對比發現，我們研究所納入的皆為Ⅱ期的食管鱗癌患者，其中術前放療組ⅡA期(T2～3N0M0)患者占85.9%，針對的是病變較早的食管鱗癌患者。汪楣等[4]的研究入組了全部病理分期的食管鱗癌患者，并未按不同病理期別分組比較。溫登瑰等[5]研究入組的對象臨床分期相對較晚，針對的是中晚期食管癌患者。對于早期食管癌患者，無需增加術前放療，單純手術治療即可達到根治的目的，可能術前放療并不能發揮其在治療中晚期食管癌中的優勢作用。相反，過度治療反而會造成醫療資源的浪費，同時也會給患者帶來巨大經濟負擔，這與精準醫療的原則相違背。所以，建議在放療前應依據超聲內鏡、CT、MRI等輔助檢查手段對患者臨床分期進行評估，對于病變尚早的患者，應盡量避免術前放療。

另外，我們研究所使用的術前放療總劑量為40～60 Gy，平均放療劑量為(52.38±3.44)Gy；與生存率有差異兩個研究組[4-5]放療劑量相比，本研究所使用的放療劑量相對偏大；而Arnott等[3]的研究所用放療劑量又相對偏小(總劑量為20 Gy)。放療劑量過大會造成患者器官功能及免疫系統受損，影響患者對手術的耐受性，有增加圍手術期并發癥的風險，間接對患者的預后產生不良影響；而放療劑量過小，則達不到殺滅腫瘤細胞、改善局部的作用，無法體現術前放療的價值。中國醫學科學院腫瘤醫院以往研究顯示[6]，術前照射劑量為40 Gy更為合適，既能改善療效，且不增加并發癥和手術死亡率。是否是由于放療劑量的不同造成預后的差異尚需要進一步去驗證。

有研究顯示[7]，放療的療效與放療后腫瘤組織病理反應密切相關，放療后病理反應越重預后越好，提示術前放療可能只對放療敏感的某些亞群有意義，應該行腫瘤放療敏感性預測。因為患者對放療敏感與否直接關系到放療的療效及患者預后，而對于放療敏感性較差的食管癌患者，可能放療并無益處。所以放療前應綜合患者臨床病理、影像學和免疫組化等各項指標，對患者放療的敏感性進行評估，而不能盲目追求術前放療，應使放療更具有針對性。

同時，有研究指出[8-9]，術前放療在一定程度上可以控制外科手術引起的腫瘤種植和轉移，同時放療也會使腫瘤周圍血管及淋巴管閉塞，一定程度上可以降低淋巴結轉移，對斷端脈管癌栓有預防作用。本研究結果顯示，斷端殘癌陽性率分別為0.78%和3.5%，術前放療組與單純手術組局部淋巴結陽性率分別為14.1%和16.9%，術前放療組較單純手術組均略有降低，但差異無統計學意義，出現這種結果可能與本研究入組患者病例有關。本研究入組均為Ⅱ期食管鱗癌患者，病變外侵并不廣泛，食管癌根治切除率較高；同時，考慮到術前放療仍為局部治療，食管癌淋巴結已有轉移者尚不能包括在照射野之內[10]。

綜上所述，與單純手術治療相比，術前放療對Ⅱ期食管鱗癌患者生存無明顯影響，所以并不建議病變較早的食管鱗癌患者行術前放射治療。受入組對象、放療方案及放療敏感性等諸多因素差異的影響，術前放療對食管鱗癌患者生存的影響尚需要大規模前瞻性研究進一步來證實。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)食管癌臨床指南指出，隨機臨床試驗未能顯示術前放療能夠改善食管癌患者預后，不推薦術前放療作為食管癌的常規診療模式，而對于部分腫瘤難以切除的食管癌患者，則可利用術前放療達到病情緩解后再行手術治療，以求重新能獲得根治性切除的機會[11]。

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Impact of preoperative radiotherapy on the survival of the esophageal cancer patients with stage Ⅱ

Cheng Rang1, Song Xin1, Zhao Xueke1, Chen Peinan1, Fan Zongmin1, Hu Shoujia1, Lv Shuang1,2, Du Danfeng1, Zhang Xiangyang1, Lu Jianliang11,2, Wang Ran1, Zhou Fuyou3, Wang Lidong1

(1.Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China; 2.Basic Medical College, Xinxiang Medical University, Xinxiang 453000, China; 3.Anyang Tumor Hospital, Anyang 455000, China)

Objective To evaluate the impact of preoperative radiotherapy on the survival of the esophageal cancer patients with stage Ⅱ. Methods A total of 381 esophageal cancer patients with stage Ⅱ were enrolled in this study. All the clinical information was derived from the databases of 500 000 esophageal and gastric cardiac carcinomas (1973—2014) of the Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research. Histopathologically, all the patients were confirmed as stage Ⅱ. These patients were divided randomly into 2 groups: preoperative radiotherapy group with a total of 127 cases [75 males with an average diagnosed age of (58.83±8.67) years and 52 females with an average diagnosed age of (60.46±9.24) years]and surgery alone group with a total of 254 cases [145 males with an average diagnosed age of (59.23±7.94) years and 109 females with an average diagnosed age of (60.29±9.02) years]. The conventional external irradiation with 6MV Linear Accelerator was applied to the preoperative radiotherapy group with a total of 40～60 Gy/4～6 weeks. The surgical treatment was followed after 2～4 weeks radiotherapy. The SPSS 21.0 statistical software was applied for all the data analysis. The survival rate was calculated based on Kaplan-Meier and Log-rank analysis model. The further analysis was performed between the two groups for the postoperative complications, the local lymph node metastasis and the positive stump of the residual cancer. Results The Kaplan-Meier and Log-rank analysis showed that the 1-, 3- and 5-year overall survival rates were 87%, 67% and 59% in preoperative radiotherapy group, and 84%, 70% and 57% in surgery alone group, respectively. There was no significant difference for the two groups (P=0.964). Moreover, a similar prevalence was observed between the two groups for the postoperative complications (17.32%vs13.39%), the local lymph node metastasis (14.17%vs16.93%) and the stump positive rate of residual cancer (0.78%vs3.54%) (P>0.05).Conclusion The present study demonstrates that, comparing with surgery alone, the preoperative radiotherapy does not show any improvement in overall survival on the esophageal cancer patients with stage Ⅱ.

esophageal cancer；preoperative radiotherapy；surgery alone；overall survival

國家科技部863重點專項資助(SQ2015AA0202183)；

國家自然科學基金委員會和廣東省聯合重大項目資助(U1301227)；

王立東，E-mail：ldwang2007@126.com。

R 735.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.11.001

2017-01-01 )

河南省科技重大專項(161100311300)。