氟維司群聯合依西美坦治療絕經后激素受體陽性、非甾體類芳香化酶抑制劑耐藥的復發轉移性乳腺癌

郭運杰，井小會

(平頂山市第一人民醫院腫瘤科，河南 平頂山 467000)

乳腺癌為女性最常見的惡性腫瘤，其中約2/3為激素受體(ER/PR)陽性，此類患者可能從內分泌治療受益[1]。對于絕經后患者，90%以上的雌激素由雄烯二酮經芳香化酶的轉化而來，此過程可以被芳香化酶抑制劑(AIs)阻斷[2]。內分泌治療耐藥是此類患者治療失敗的主要原因，如何提高內分泌治療的有效性及逆轉內分泌治療耐藥是研究方向[3]。近年來的研究，包括內分泌治療聯合抗HER2治療、抗血管生成治療、哺乳動物雷帕霉素靶(mTOR)抑制劑、細胞周期依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinase CDK4/6)抑制劑等，一批新藥應用于此類晚期乳腺癌[4-5]。對于非甾體類芳香化酶抑制劑(NSAIs)治療后進展的患者目前沒有最佳方案，可選擇的藥物有氟維司群、依維莫司、依西美坦等[5]。氟維司群作為一種抗雌激素藥物，能夠下調雌激素受體，理論上可以增強芳香化酶抑制劑的效果，國外關于AIs聯合氟維司群的臨床研究存在相互矛盾的結論[6-7]。本研究探討依西美坦聯合氟維司群作為二、三線治療，在非甾體類芳香化酶抑制劑治療后進展的絕經后激素受體陽性乳腺癌中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組標準：絕經后經組織學證實的復發轉移性乳腺癌患者，激素受體陽性(ER/PR至少一個陽性)，單純骨轉移或無癥狀的內臟轉移，NSAIs治療后進展。既往接受NSAIs作為術后輔助治療者需持續給藥12個月以上，晚期患者NSAIs作為一線治療者需連續用藥6個月以上，KPS評分≥60分。排除標準：既往接受過依西美坦或氟維司群治療，有癥狀的內臟轉移，腫瘤進展速度快，肝腎功能不全。所有患者簽署知情同意書。兩組患者的基線特征相當：研究組和對照組的中位年齡為56.8歲和59.5歲，KPS評分≥80分的占35.8%和29.6%，確診到首次復發/轉移的中位時間為33.5個月和36.5個月，既往接受NSAIs作為輔助治療的為15.6%和18.8%，HER2陽性者和16.8%及18.2%。

1.2 研究設計

選擇于2014-10-10—2016-10-20間在我院收治的符合以上入組及排除標準的乳腺癌患者47例，采用隨機數字表法隨機分組。研究組(24例)：d0、d14、d28分別予以氟維司群500 mg肌肉注射給藥，此后每28 d為1周期，聯合依西美坦2.5 mg/d；對照組(23例)：依西美坦單藥2.5 mg/d，直到病情進展或副反應不可耐受。所有患者均接受最佳支持治療。如出現3級及以上不良事件需停藥，直到恢復至≤1級。

1.3 療效評價及不良反應評價標準

每6周復查影像學進行療效評價。評價標準采用實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。客觀緩解率(ORR)為CR+PR所占的比例。疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD所占的比例。不良事件的分級采用美國國家癌癥研究所常見毒性分級標準(NCI CTCAE v4.0)進行評價。主要終點為無進展生存(PFS)，定義為從入組到疾病進展或死亡；次要終點為客觀緩解率、疾病控制率及安全性。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

兩組均無患者達到完全緩解，研究組和對照組的客觀緩解率分別為16.7%和8.7%，差異無統計學意義(P=0.35)。疾病控制率分別為54.2%和21.7%，差異有統計學意義(χ2=5.23,P=0.02)。見表1。

表1 研究組和對照組的近期療效

2.2 兩組的不良事件及安全性分析

研究組和對照組的總體耐受性良好，均未見3級及以上不良事件。研究組有4例患者至少1次延遲氟維司群給藥超過2周。研究組常見的1～2級不良事件分別為潮熱(45.8%)，關節疼痛(41.7%)，嗜睡(37.5%)，食欲下降(33.3%)，腹瀉(33.3%)，便秘(29.2%)，貧血(29.2)；對照組常見的不良事件為嗜睡(43.5)，潮熱(39.1)，關節疼痛(34.8)，乏力(30.4%)，食欲下降(26.1%)，貧血(21.7%)。兩組的不良事件差異無統計學意義。

2.3 隨訪及無進展生存

中位隨訪時間8.6個月(1.5個月～21.5個月)，研究組的中位治療時間6.2月，對照組中位治療時間3.5個月。兩組患者進展后根據耐受情況接受后續內分泌治療或化療。研究組中位PFS 6.5個月(95%CI=3.86～9.14)，對照組3.0個月(95%CI=2.37～3.63),差異有統計學意義(χ2=4.07,P=0.044)。見圖1。

圖1 兩組患者的無進展生存(PFS)

3 討論

有研究表明，對于非甾體類芳香化酶抑制劑(NSAIs)治療后進展的患者，依維莫司聯合依西美坦優于依西美坦單藥，能顯著提高無進展生存，而兩種內分泌治療藥物聯合是否優于單個無完全交叉耐藥的內分泌藥物尚不清楚[8-9]。臨床前研究顯示，低雌激素環境可增強氟維司群的療效，在轉染了芳香化酶的MCF-7細胞系中，氟維司群聯合芳香化酶抑制劑比單藥氟維司群或芳香化酶抑制劑效果更好[7]。

此次研究中，氟維司群聯合依西美坦可延長中位PFS 3個月，差異有統計學意義，研究組的疾病控制率亦明顯提高，表明氟維司群聯合依西美坦可提高NSAIs治療失敗的晚期乳腺癌的療效。在S0226研究中，氟維司群聯合阿那曲唑作為激素受體陽性晚期乳腺癌的一線治療，相對于安阿那曲唑單藥可顯著延長PFS(15Vs13.5月)，表明氟維司群聯合AI可進一步提高療效[6]。SoFEA研究為一多中心的Ⅲ期臨床研究，該研究中723例絕經后激素受體陽性、NSAIs進展的晚期乳腺癌患者隨機接受氟維司群+阿那曲唑、氟維司群+安慰劑及依西美坦單藥治療，中位隨訪37.9個月，3組的中位PFS分別為4.4個月、4.8個月及3.4個月，差異無統計學意義[7]。我們注意到，該研究中氟維司群劑量為每月250 mg，而CONFIRM研究表明，氟維司群每月500 mg優于250 mg[10]。這可能是SoFEA研究得出陰性結果的原因之一。

我們在研究中發現，氟維司群聯合依西美坦的耐受性良好，常見的不良事件如潮熱、關節疼痛、嗜睡、食欲下降等的發生率同依西美坦單藥比較差異無統計學意義。未發生3級及以上不良事件，無治療相關死亡，顯示氟維司群聯合依西美坦的安全性良好，同既往研究數據基本一致[6-7,9]。

綜上所述，氟維司群聯合依西美坦可提高激素受體陽性、NSAIs耐藥的絕經后晚期乳腺癌患者的PFS，并使腫瘤控制率顯著提高。氟維司群聯合依西美坦的總體耐受性及安全性良好。由于本研究的病例數相對較少，氟維司群聯合依西美坦作為激素受體陽性、NSAIs治療后進展的絕經后晚期乳腺癌的治療選擇值得進一步探索。

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