使用熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬變?cè)缙诎l(fā)生生化學(xué)應(yīng)答對(duì)長(zhǎng)期療效預(yù)測(cè)的意義

朱質(zhì)斌，戴 煒，禹 弘，賴(lài)慧儀，趙 琦

(深圳市第三人民醫(yī)院肝病四區(qū)，廣東 深圳 518000)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性肝病，發(fā)病原因尚不十分清楚，可能與免疫異常相關(guān)，歸為自身免疫性疾病[1]，一般認(rèn)為遺傳易感性和自身免疫傾向是本病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，其主要的肝臟病理表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管非化膿性破壞伴門(mén)靜脈炎癥性改變，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化[2]。目前尚無(wú)PBC的特效治療藥物，熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是目前唯一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療PBC的藥物，但使用優(yōu)思弗治療PBC的有效率約為60%。按照巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)[3]，PBC患者起始使用UDCA治療1年后ALP水平較基線(xiàn)下降40%提示為生化學(xué)應(yīng)答，即治療有效。按照巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)[4]，PBC患者使用UDCA治療1年后，血清ALP<3ULN，AST<2ULN，膽紅素降至正常提示為生化學(xué)應(yīng)答，亦即治療有效。

本研究旨在通過(guò)以巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)及巴黎標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PBC患者使用UDCA治療1個(gè)月及3個(gè)月時(shí)做生化學(xué)應(yīng)答評(píng)估，并比較它與用藥1年時(shí)生化學(xué)應(yīng)答的一致性，探討對(duì)PBC患者使用UDCA治療時(shí)做早期生化學(xué)應(yīng)答評(píng)估的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011-01—2014-12間深圳市第三人民醫(yī)院住院及門(mén)診患者44例，年齡28～70歲，平均年齡(46±10)歲。男性10例，平均年齡(42±10)歲，女性34例，平均年齡(47±9)歲。所有患者均排除病毒性、藥物性、酒精性肝炎及其他自身免疫性肝病；除外脂肪肝引起的肝功能異常的疾病；除外甲狀腺炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等其他自身免疫性疾病及腫瘤性疾病。診斷符合2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2 治療方法

所有患者均服用德國(guó)Dr.Falk Pharma Gmbh藥廠(chǎng)生產(chǎn)的優(yōu)思弗膠囊，按體重計(jì)算每日13～15 mg/Kg，分2～3次給藥，療程大于1年，隨訪(fǎng)12個(gè)月。

1.3 觀(guān)察項(xiàng)目

臨床癥狀及體征包括乏力、厭食、惡心、皮膚瘙癢、肝區(qū)疼痛、鞏膜和(或)皮膚黃染及肝腫大等。分別于開(kāi)始治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月及1年時(shí)檢測(cè)患者的ALT、AST、ALP(堿性磷酸酶)、GGT(谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)、直接膽紅素、間接膽紅素及膽汁酸等指標(biāo)。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn)

生化學(xué)應(yīng)答判斷標(biāo)準(zhǔn)，按照巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)，PBC患者起始使用UDCA治療1年后ALP水平較基線(xiàn)下降40%，提示為生化學(xué)應(yīng)答。按照巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)，PBC患者使用UDCA治療1年后，血清ALP<3ULN，AST<2ULN，膽紅素降至正常提示為生化學(xué)應(yīng)答。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者使用優(yōu)思弗治療前的基線(xiàn)水平血生化結(jié)果

PBC患者在服用UDCA治療1個(gè)月、3個(gè)月及1年后其血生化指標(biāo)如總膽紅素(TBiL)、ALT、AST、GGT、ALP均有明顯好轉(zhuǎn)。詳見(jiàn)表1。

2.2 PBC患者使用優(yōu)思弗1個(gè)月及3個(gè)月與用藥1年時(shí)發(fā)生生化學(xué)應(yīng)答的一致性

按照巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)及巴黎標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估患者用藥1個(gè)月與1年、或用藥3個(gè)月與1年時(shí)是否發(fā)生生化學(xué)應(yīng)答的一致性均較好，Kappa值均大于0.50，其中根據(jù)巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者服藥3個(gè)月及1年發(fā)生生化學(xué)應(yīng)答病例一致性性的Kappa值最高達(dá)0.790，提示可信度很好。詳見(jiàn)表2。

表1 患者治療前后的血生化基線(xiàn)水平

表2患者使用優(yōu)思弗1個(gè)月及3個(gè)月與用藥1年生化學(xué)應(yīng)答評(píng)估的一致性

巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)巴黎標(biāo)準(zhǔn)用藥1個(gè)月與1年獲得生化學(xué)應(yīng)答病例一致性的Kappa值0.6970.686用藥3個(gè)月與1年獲得生化學(xué)應(yīng)答病例一致性的kappa值0.7900.722

3 結(jié)論

UDCA是目前唯一被FDA批準(zhǔn)用來(lái)對(duì)患者進(jìn)行治療的藥物，目前被大部分專(zhuān)家認(rèn)同為PBC治療的一線(xiàn)藥物。目前研究已表明膽汁酸可干擾膽道的正常功能，它亦可以調(diào)節(jié)膽管上皮細(xì)胞在病理狀態(tài)下的反應(yīng)。UDCA具有通過(guò)親水性的、有細(xì)胞保護(hù)作用，重要的是它通過(guò)無(wú)細(xì)胞毒性的熊去氧膽酸來(lái)相對(duì)地替代親脂性、去污劑樣的毒性膽汁酸。在膽管上皮細(xì)胞中，富含碳酸氫根的分泌液可通過(guò)與UDCA的結(jié)合經(jīng)Cl-/HCO3-轉(zhuǎn)換器及離子轉(zhuǎn)換器排出，因而提升膽汁的PH值，減少膽管上皮細(xì)胞的通透性和膽鹽的聚積，進(jìn)而減少膽管上皮細(xì)胞的凋亡[6]。而未服用UDCA的患者則無(wú)上述作用，這正是服用UDCA改善PBC患者肝功能的機(jī)理。

已有研究結(jié)果表明，使用UDCA治療1年后達(dá)到巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)，患者的生存率與健康對(duì)照人群相似[7]，但目前使用UDCA治療PBC的有效率約為2/3，即尚有1/3的患者仍可能在服用UDCA的過(guò)程中出現(xiàn)病情進(jìn)展。Namisaki T等[8]研究提示PBC患者的治療基線(xiàn)的肝臟病理分期是影響患者預(yù)后的唯一指標(biāo)，病理分期屬于早期的患者預(yù)后相對(duì)較好，因此，PBC患者在病程早期如肝臟病理纖維化程度處于S1-S2時(shí)使用藥物治療的效果較好，而目前普遍的療效判斷指標(biāo)如米蘭標(biāo)準(zhǔn)及巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估時(shí)限均為1年，因此如患者使用優(yōu)思弗1年后如評(píng)估療效欠佳，則有可能導(dǎo)致病情進(jìn)展，而過(guò)最佳藥物治療時(shí)機(jī)。

本研究結(jié)果顯示，根據(jù)米蘭或巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)，PBC患者使用UDCA治療的個(gè)體在3個(gè)月時(shí)的顯效性與其在用藥1年時(shí)的顯效性有較高的一致性，尤其為用藥3個(gè)月時(shí)使用巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)作為生化學(xué)應(yīng)答的判定標(biāo)準(zhǔn)，即如患者在用藥3個(gè)月時(shí)有效，則其在用藥1年后很有可能有效，對(duì)于此類(lèi)患者，我們應(yīng)繼續(xù)堅(jiān)持用藥，而對(duì)于使用UDCA治療3月仍未見(jiàn)效的患者，應(yīng)考慮及時(shí)調(diào)整治療方案，以免病情進(jìn)展。

在我國(guó)PBC患者的病例逐年增加，這可能與目前檢測(cè)自身抗體的便捷性提高及臨床醫(yī)生對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)加深相關(guān)[9]。近年來(lái)隨著對(duì)PBC的研究日漸深入，有許多藥物經(jīng)臨床研究提示有效，如布地奈德、依那西普和貝特類(lèi)藥物等，但仍需經(jīng)大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。目前亦有更多的其他類(lèi)型的極具前景的治療藥物已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床，如法尼酯X受體激動(dòng)劑，CXCL10單克隆抗體、抗IL-12/IL-23及抗CD80等。因此，在今后對(duì)于PBC患者的治療中，我們可對(duì)使用UDCA單藥治療無(wú)效的患者聯(lián)合使用其他藥物治療，以盡早減緩患者的病情進(jìn)展，以獲得最大的治療效益。

[1] 杜慧慧，李青敏，周希禛，等.多種自身免疫抗體聯(lián)合檢測(cè)在原發(fā)性膽汁性肝硬化中的診斷價(jià)值[J].中國(guó)肝臟病雜志，2013，5(1)：19-23.

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