甲狀腺功能亢進性心臟病患者血漿B型鈉尿肽的變化及臨床意義

胡金濤 張勇濤 杜輝 郝智 韓銳莉

·論著·

甲狀腺功能亢進性心臟病患者血漿B型鈉尿肽的變化及臨床意義

胡金濤 張勇濤 杜輝 郝智 韓銳莉

目的 探討甲亢性心臟病患者血漿中B型鈉尿肽(BNP)水平與心功能分級及甲狀腺激素水平之間的關系，研究其在甲亢性心臟病診斷及治療中的臨床意義。方法 對比分析甲亢患者(甲亢組20例)和甲亢性心臟病(甲亢性心臟病組32例)患者初診時BNP及FT3、FT4、TSH水平的差異，甲亢性心臟病組治療初期及治療后3個月心功能分級與BNP的關系。結果 甲亢組與甲亢性心臟病組確診時甲功水平差異無統計學意義(P>0.05)，但BNP水平差異有統計學意義(P<0.01)，并呈正相關；甲亢性心臟病組確診時心功能不全級別越高其BNP水平也越高(P<0.01)；甲亢性心臟病組治療后1周的甲功水平較確診時下降不明顯(P>0.05)，但其BNP水平較前下降較明顯(P<0.05)；3個月后兩者下降均較明顯(P<0.01)。結論 監測血漿BNP水平變化有助于甲亢性心臟病的診斷及治療，BNP為較好的臨床監測指標。

B型鈉尿肽；甲亢性心臟病；心功能不全

甲狀腺功能亢進性心臟病(甲亢性心臟病)是甲狀腺功能亢進癥(甲亢)最常見的、嚴重的并發癥之一，多發生于年齡偏大、病程較長且病情較重的甲亢患者。目前，甲亢性心臟病的主要診斷依據為NYHA(美國紐約心臟病協會)制定的診斷標準，即在甲亢的基礎上發生的房性心律失常、心臟擴大、心力衰竭(heart filure)等一系列心臟癥狀的病癥，但其發生機制尚未完全明確。大量研究發現，過多的甲狀腺激素使心率增快、心肌收縮力及全身血管阻力增加，引起心肌重構，最終導致心臟結構、功能的改變，發生心力衰竭[1]。甲亢性心臟病患者的早期診斷較為困難，因此，如何早期診斷并給予及時的系統治療，以提高甲亢性心臟病患者的治愈率、改善其預后，這已經成為亟待我們解決的重要問題之一。B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)也可以稱為腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是由心肌細胞分泌的一種肽激素，具有強大的利鈉、利尿、擴血管、降壓及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，

RAAS)和交感神經系統的作用，隨心室容量或壓力負荷增加，心肌合成并釋放BNP增多[2]。目前研究認為，BNP是診斷心力衰竭的可靠心肌標志物，其不僅使早期心力衰竭的診斷成為可能，而且為心衰患者預后評價提供了依據[3,4]。但是采用BNP作為甲亢性心臟病患者心力衰竭早期診斷、臨床療效及預后判斷的指標，國內的相關報道較少。本研究對甲亢性心臟病患者血清中的BNP進行定量檢測，以探討其在甲亢性心臟病早期診斷和預后評價方面的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年7月至2016年7月的河北大學附屬醫院門診及住院診治的甲亢及甲亢性心臟病患者52例，其中甲亢組20例，甲亢性心臟病組32例。甲亢組男4例，女16例;平均年齡(45.36±15.23)歲；甲亢性心臟病組男6例，女26例;平均年齡(42.89±12.14)歲。2組的年齡、性別比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般臨床資料及就診時甲功及BNP水平比較 ±s

1.2 診斷標準

1.2.1 根據2006年頒布的《中國甲狀腺疾病診治指南》確診甲亢[5]：①臨床高代謝癥候群的癥狀體征；②甲狀腺腫或甲狀腺結節體征；③血清FT3、FT4增高，TSH降低。

1.2.2 依據美國心臟病協會(NYHA)標準確診甲亢性心臟病[6]：①確診甲亢；②具有心臟擴大、高輸出量心衰、心律失常等表現的其中一項；③排除其他心臟疾患、慢阻肺以及腎功能嚴重不全患者等；④抗甲亢治療有效后心臟異常情況好轉或消失。并對甲亢性心臟病組患者進行心功能分級：其中心功能Ⅰ級9例，Ⅱ級10例，Ⅲ級7例，Ⅳ級6例。

1.3 治療方法

1.3.1 甲亢治療方法:所有患者均給予甲巰咪唑10 mg，3次/d，口服，對甲巰咪唑不耐受者如出現過敏、肝損傷、白細胞減低等表現時更換丙基硫氧嘧啶100 mg，3次/d，口服。定期檢測甲功、血常規、肝功能等。根據甲功水平及癥狀、體征好轉情況調整用藥劑量。

1.3.2 甲亢性心臟病治療方法:甲亢性心臟病組患者如有室上性心動過速或快速房顫者均給予普萘洛爾10～20 mg，3次/d，口服；并根據心功能不全程度給予毒毛旋花子苷K或西地蘭。一般治療5～7 d心功能不全情況均有明顯好轉。

1.4 觀察指標 2組患者均在確診時空腹抽取靜脈血，檢測血漿BNP(熒光層析法，廣州萬孚Fincare全自動免疫熒光檢測儀)及血漿FT3、FT4、TSH(化學發光發法，羅氏Cobas-411全自動電化學免疫分析儀)；并檢測治療1周及3個月時治療組BNP及甲狀腺功能，而對照組僅檢測甲狀腺功能。

2 結果

2.1 甲亢組與甲亢性心臟病組確診時甲功及BNP水平比較 2組甲功水平差異無統計學意義(P>0.05)，而BNP水平差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

2.2 甲亢性心臟病組確診時心功能分級與其BNP水平的相關性 甲亢性心臟病組確診時的心功能分級與其BNP水平呈正相關，即心功能不全級別越高，BNP水平也越高，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

心功能分級BNPⅠ級(n=9)5.10±0.62Ⅱ級(n=10)5.68±0.53*Ⅲ級(n=7)6.25±0.49*△Ⅳ級(n=6)6.43±0.32#△☆

注：與Ⅰ級比較，*P<0.05，#P<0.01；與Ⅱ級比較，△P<0.05;與Ⅲ級比較，☆P<0.05

2.3 甲亢性心臟病組治療前后甲功水平與BNP水平比較 研究顯示甲亢性心臟病組經治療后1周，其甲功水平較確診時下降不明顯(P>0.05)，而BNP水平下降較明顯(P<0.05)；經治療3個月后，兩者均顯著下降，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

治療時間FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)BNP[ln(ng/L)]診斷時13.87±6.0832.23±6.046.41±0.63治療后1周11.65±5.5229.54±5.215.94±0.58*治療后3個月4.41±4.25#△13.19±4.20#△5.54±0.62#

注：與初診時比較，*P<0.05，#P<0.01;與治療后1周比較,△P<0.01

3 討論

甲亢性心臟病可發生于任何甲亢患者，通常情況下，甲亢性心臟病發病率與甲亢病程成正相關，當甲狀腺激素降至正常水平時，甲亢癥狀緩解，心臟癥狀減輕。一般認為，甲亢患者持續增多的甲狀腺激素(T3、T4)對心臟的直接或間接作用，是甲亢性心臟病發生的重要機制。心肌細胞對血液循環中的甲狀腺激素非常敏感，甲狀腺激素水平的改變可以引起心力衰竭，心力衰竭也可以改變甲狀腺激素水平[7]。研究發現，甲亢時T3、T4激活心肌細胞膜上的ATP酶，使cAMP增強，激活類兒茶酚胺作用，心臟β受體的兒茶酚胺敏感性提高，使心排血量和靜脈回流量增多，此高動力循環狀態使心臟負荷過重，導致心臟增大[8]。另外，升高的T3還可以通過直接或間接激活交感神經系統和RAAS系統導致心肌肥大，最終失代償引起心力衰竭[8]。

BNP是在20世紀80年代由日本科學家Sudoh等[9]首次從豬腦組織中提取的一種生物活性肽，屬于利鈉肽家族(包括：A型利鈉肽、BNP、C型利鈉肽、D型利鈉肽、腎利鈉肽和樹眼蛇屬利鈉肽)中的一員，后來在人類自身眾多組織(包括：腦、心臟、肺、小腸、骨髓等)中同樣發現了這種物質，尤以心臟中的含量最高。人類的BNP基因位于1號染色體短臂末端，由3個外顯子和2個內含子構成，首先編碼出含134個氨基酸的前B型鈉尿肽原(prepro BNP)，隨后切除26個氨基酸的信號肽，轉變為含108個氨基酸的B型鈉尿肽原(pro-B-type natriuretic peptide，proBNP)。當心肌細胞受損后，proBNP由心肌細胞內釋放入血，并在內切酶的作用下，被切割為含76個氨基酸的N末端proBNP(N terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)和含32個氨基酸的具有生物活性的C端多肽BNP，二者均可以反映體內心肌細胞受到的壓力和容量負荷程度[10]。BNP的半衰期短(約20 min)，穩定性較差，在2～8℃可保存4～24 h。NT-proBNP不具有生物活性，但是其血漿水平較BNP更高，半衰期長(約120 min)，易于保存(常溫下可保存72 h以上，-20℃可保存2～3個月)，更易于臨床檢測[11]。目前認為，BNP與NT-proBNP的聯合檢測并未能提高心功能不全的診斷效能，檢測其中一項即可[12]。Sahin等[13]研究認為，由于具有高度敏感性，NT-proBNP可能適用于診斷和高危心力衰竭患者的篩查，而BNP由于具有高度特異性，則更適用于對已經診斷為心力衰竭患者的監測。因此，雖然并未同時檢測NT-proBNP的血漿水平，但這并不影響我們研究結果的可靠性。

眾所周知，當患者出現胸悶、氣短、乏力、下肢水腫等癥狀和體征時臨床較易診斷心力衰竭，然而當心力衰竭早期或輕度的患者，尤其是伴有肺部疾病或糖尿病的情況下診斷心力衰竭并不容易。BNP檢測在篩查早期心力衰竭中具有重要的診斷價值，而且，升高的BNP水平亦為評價預后提供依據[14,15]。臨床試驗證明，BNP隨心功能變化而變化，健康人的血漿BNP濃度較低，而在高血壓性心臟病等引起的心室肥大、充血性心力衰竭及心肌梗死患者中其血漿濃度顯著升高，并且BNP血漿濃度增高程度與心功能不全的程度呈正相關。Wei等[16]測定了67名甲亢患者和32名健康人的血漿BNP濃度和左室功能，結果顯示，左心室功能異常甲亢患者的血漿BNP濃度較左心室功能正常的甲亢患者顯著升高，同時他們還發現，健康人與左心室功能正常的甲亢患者的BNP水平無顯著差異。本研究亦觀察到，甲亢性心臟病組的血漿BNP水平顯著高于甲亢組(P<0.01)，這與眾多的研究報道[17]一致。因此，測定血漿BNP水平有助于評價甲亢性心臟病患者心功能不全的程度。然而，我們僅僅測定了甲亢性心臟病患者治療前后的甲功及BNP水平變化，并沒有檢測治療后甲亢組的BNP水平變化，也未能選取健康人做對照研究，這是我們較Wei等[16]研究的不足之處。另外，BNP測定并不能完全代替超聲心動圖、侵入性血流動力學評估等評價左心室結構或功能異常程度的傳統檢查。我們并未做這方面的檢測，這也是本研究的缺憾之處。更重要的是，我們未能針對甲狀腺激素調控BNP的機制進行相關研究。目前認為，有多種因素參與了調控甲亢患者的血漿BNP水平。國外研究發現，甲狀腺激素可以直接刺激心肌細胞合成和釋放BNP，并且該效應呈劑量依賴性[18]。甲亢患者具有高代謝狀態，血流動力學的改變可導致血漿BNP水平升高。另外，甲亢時繼發的RAAS系統激活和交感神經興奮的直接作用均可刺激BNP分泌。

我們的研究結果亦顯示，甲亢性心臟病患者的FT3、FT4水平亦顯著高于甲亢患者，且其血漿BNP濃度隨著甲亢嚴重程度的增加而增加，這說明甲亢性心臟病患者血漿BNP水平與甲狀腺功能呈正相關，從而證明，甲狀腺激素是循環BNP水平的調節因素。體外培養新生大鼠心房和心室心肌細胞的研究發現，T3和T4均可以刺激上述兩種心肌細胞分泌BNP，并呈劑量依賴性[19]。另外，T3還可以增加大鼠心室肌細胞的BNP基因轉錄水平。Liang等[20]研究發現BNP基因是T3活性的靶點。經T3治療后，BNP分泌增加6倍，BNP mRNA水平增加3倍，BNP啟動子活性增加3～5倍。由于T3可以直接激活BNP啟動子，因此，臨床甲亢患者可能并不需要大量分泌BNP。Schultz等[18]研究也發現，患者血漿NT-proBNP濃度受其甲狀腺功能狀態的影響，甲亢組和亞臨床甲亢組NT-proBNP水平升高，而甲狀腺功能減低(Hypothyroid)組和亞臨床甲減組則降低，經治療后，甲減組和亞臨床甲減組的血漿NT-proBNP水平顯著升高，甲亢組和亞臨床甲亢組的血漿NT-proBNP水平顯著降低。但是，也有部分學者認為甲功水平與BNP水平無顯著相關性。Christ-Crain等[21]研究發現，健康人與甲減、亞臨床甲減和亞臨床甲亢患者間的NT-proBNP水平無顯著差異，僅甲亢患者與其他各組比較，其NT-proBNP水平顯著升高。這種研究結果的差異性可能與不同研究所選取的研究對象范圍及數量不同有關。

針對甲亢性心臟病的治療主要包括：根治甲亢、糾正心力衰竭、逆轉甲亢性心臟病的心肌病變。在本研究中，我們采用抗甲狀腺類藥物+β受體阻滯劑+洋地黃制劑的方法取得了良好效果[22]。初始治療1周后，我們觀察達到甲亢性心臟病患者心功能改善的同時伴有血漿BNP水平輕度降低，但是其甲狀腺激素水平無顯著下降。當治療3個月后，其血漿BNP及FT3、FT4才較前顯著降低(P<0.01)。心功能不全癥狀的減輕與洋地黃制劑的正性肌力作用和β受體阻滯劑降低竇房結敏感性、減輕心肌缺血有關。而抗甲狀腺藥物往往需要2～4周才能達到抑制甲狀腺激素的合成和分泌的作用，最終使甲亢性心臟病患者的甲狀腺激素水平降低。因此，測定血漿BNP水平有助于評價甲亢性心臟病患者心功能不全的臨床療效。

綜上所述，監測血漿BNP濃度變化有利于甲亢性心臟病的早期診斷及治療，應作為該疾病的監測指標進行臨床推廣。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.12.028

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