缺血后適應對STEMI患者急診PCI術后炎性因子的相關影響

王曉微 李世強 王君英 李琰 任祝軍 張志利 王寶石

·論著·

缺血后適應對STEMI患者急診PCI術后炎性因子的相關影響

王曉微 李世強 王君英 李琰 任祝軍 張志利 王寶石

目的 探討缺血后適應對急性心肌梗死(STEMI)患者急診冠脈介入(PCI)術后相關炎性因子的影響。方法 入組自就診的STEMI患者，隨機分為缺血后適應(IPC)組和對照(CON)組，IPC組患者術中應用缺血后適應術式。記錄所有患者一般基線資料、術中資料和入院時、術后24 h和72 h炎性因子的水平。結果 2組患者基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，2組患者基線炎性因子水平差異無統計學意義(P>0.05)，IPC組患者術后24 h及72 h高敏C-反應蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎性因子水平均低于CON組，且各組內術后24 h炎性指標水平最高，72 h指標水平有所下降，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 缺血后適應可以降低接受急診PCI的STEMI患者術后炎性因子的水平。

急性ST段抬高型心肌梗死;急診PCI;缺血后適應;炎性因子

冠心病是長期冠脈粥樣硬化發展的必然結果，而整個冠狀動脈粥樣硬化的過程均伴隨炎性的發生和進展，因此，冠心病和炎性反應之間存在密切的相關性。炎性因子作為冠脈粥樣硬化炎性反應中重要的調節因素，與冠心病、急性心肌梗死(ST-segement elevation myocardial infarction,STEMI)等心血管危重疾病的惡化密切相關，對冠心病患者的預后具有一定的預測作用。急診經皮冠狀動脈支架置入術(percutaneous coronary intervention,PCI)是目前STEMI患者最常應用的再灌注手段之一。缺血后適應(ischemic postconditioning,IPC)術式，即冠狀動脈再灌注開始時對其進行短暫、重復的開通及再閉，隨后恢復冠狀動脈血流，在臨床中得到一定應用，且取得了較好的獲益。目前，缺血后適應術式對介入患者炎性因子的影響及臨床預后相關性研究較少，本研究旨在評價缺血后適應術式對STEMI患者急診PCI術后高敏C-反應蛋白(high sensitive C-reactive protein,hs-CRP)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor,TNF-α)等炎性因子的相關影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年3月至2016年12月就診于中鐵山橋集團醫院心血管內科的160例首次發病的STEMI患者。入組標準：(1)持續心前區疼痛癥狀、且癥狀不緩解時間大于30 min，經休息或舌下含服硝酸甘油片后胸痛癥狀無明顯緩解；(2)體表心電圖顯示至少連續2個對應導聯ST段抬高≥0.2 mV(胸部導聯)或0.1 mV(肢體導聯)，伴或不伴病理性Q波；(3)心肌損傷標志物，如血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高超過正常上限的2倍和(或)肌鈣蛋白I(cTnI)陽性，伴動態演變過程；(4)患者于發病12 h內就診入院，接受急診PCI治療。排除標準：(1)既往明確心肌梗死病史、PCI治療史、冠狀動脈旁路移植病史，既往已明確冠狀動脈側支循環形成；(2)心臟驟停、心源性休克或合并機械并發癥；(3)已接受溶栓治療；(4)嚴重凝血功能障礙、肝、腎功能不全；(5)主動脈夾層；(6)拒絕參與本研究、未簽署知情同意書。實驗設計方案通過中鐵山橋集團醫院倫理委員會批準，共入選160例患者，按隨機數字表隨機分為缺血后適應(IPC)組和對照(CON)組。

1.2 方法 所有患者入院后常規即刻完成十八導聯心電圖檢查，評估生命體征，快速詢問病史，并完成基本體格檢查，給予鎮靜、止痛、心電監護等基本處置，完善術前常規檢查，包括血氣分析、腎功能、血常規、凝血常規、隨機血糖、電解質等生化檢查，及于術前給予拜阿司匹林300 mg(拜阿司匹林，德國拜耳公司，100 mg/片)、硫酸氫氯吡格雷(波立維，杭州賽諾菲-安萬特公司，75 mg/片)600 mg、阿托伐他汀鈣片(立普妥，愛爾蘭輝瑞制藥有限公司，20 mg/片)20 mg口服。向患者家屬告知并簽署知情同意書后，即刻轉入導管室行冠脈造影。所有介入操作均嚴格依照冠脈造影及PCI標準規范，由兩名及其以上的心臟介入醫師對結果進行分析及處理。取橈動脈途徑，以2%鹽酸利多卡因在穿刺部位進行局部麻醉，以Seldinger's法穿刺成功后置入6F動脈鞘管，必要時更換為股動脈途徑，鞘管內彈丸式注入肝素70～100 U/kg，指引導管到位后首次測量ACT，術中注意補足肝素劑量，使其維持250～350 s。必要時給予替羅非班7 μg/kg，之后以0.10 μg·kg-1·min-1維持至術后36 h，對于血栓負荷較重的患者進行血栓抽吸。采用INNOVA4100造影系統(美國GE公司)行冠脈造影，確定冠脈病變位置及狹窄程度后，處理梗死相關動脈(infarct-related artery,IRA)病變。CON組患者于導絲通過病變后、再灌注開始前不施加任何干預措施，之后立即行常規操作置入冠脈支架；IPC組在導絲通過閉塞病變到達血管遠端后，送球囊至閉塞處以小壓力(4～6 atm)擴張球囊，開通血管后迅速關閉30 s，隨后擴張球囊再灌注30 s，反復通過球囊低氣壓充氣/放氣至少4個循環。術后行多體位造影，確保PCI操作成功。術后所有無禁忌證患者至少維持雙聯抗血小板治療12個月，依諾肝素鈉注射液(克賽，杭州賽諾菲-安萬特公司，0.6 ml/支)1 mg/kg皮下注射 2次/d術后抗凝治療7 d，根據患者具體情況選擇替羅非班、硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣離子通道拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等藥物，并調整藥物用量。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般基線資料：收集患者急診入院時一般資料，包括年齡、吸煙史、高危因素(高血壓病、糖尿病、血脂異常)及急診入院相關實驗室檢查指標，包括低密度脂蛋白、血肌酐水平等。

1.3.2 介入術中資料：記錄患者入院-球囊擴張時間(door-to-balloon,DTB)、梗死血管分布情況、置入的支架平均長度及內徑等。

1.3.3 炎性因子及心肌壞死標記物指標：患者確診STEMI后(發病2～12 h內)及術后24 h及72 h于患者肘靜脈采血10 ml，3 000 r/min離心，-40℃低溫保存。通過免疫散射比濁法測定hs-CRP，檢驗試劑采用德靈公司hs-CRP試劑。應用美國R&D公司ELISA試劑盒分批測定不同時間段患者IL-6及TNF-α指標，按操作說明書嚴格操作。

2 結果

2.1 2組患者臨床資料比較 2組患者年齡、吸煙史、高危因素(高血壓、糖尿病、血脂異常)等一般基線資料方面差異無統計學意義(P>0.05)，入院后實驗室檢查指標(LDL、血肌酐等)水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，2組患者接受介入治療DTB時間、梗死血管分布、急診PCI術中置入支架長度及內徑等指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床資料比較 n=80

2.2 2組患者不同時間段hs-CRP水平比較 2組患者基線hs-CRP水平組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，術后24 h 2組組內hs-CRP水平均較基線明顯升高(P<0.05)，術后72 h測得組內hs-CRP水平較術后24 h時下降(P<0.05)，術后24 h和72 h組間比較IPC組hs-CRP均低于CON組，差異有統計學意義(24 h:30.53±6.12、48.65±11.80,P<0.05;72 h 19.41±9.75、28.41±8.23,P<0.05)。見表2。

組別入院術后24h術后72hP值IPC組 8.35±7.0730.53±6.12#19.41±9.75△<0.05CON組9.73±6.5448.65±11.80*#28.41±8.23*△<0.05

注：與IPC組比較，*P<0.05；與入院比較，#P<0.05；與術后24 h比較，△P<0.05

2.3 2組患者不同時間IL-6水平比較 2組患者基線IL-6水平組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，術后24 h 2組組內IL-6水平均較基線明顯升高(P<0.05)，術后72 h測得組內IL-6水平較術后24 h時下降(P<0.05)，術后24 h和72 h組間比較IPC組IL-6均低于CON組，差異有統計學意義(24 h:74.71±13.56、109.33±18.25,P<0.05;72 h:53.01±11.92、80.48±16.50,P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者不同時間段水平TNF-α比較 2組患者基線TNF-α水平組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，術后24 h 2組組內TNF-α水平均較基線明顯升高(P<0.05)，術后72 h測得組內TNF-α水平較術后24 h時下降(P<0.05)，術后24 h和72 h組間比較IPC組TNF-α均低于CON組，差異有統計學意義(24 h:28.54±7.66、39.94±9.02,P<0.05;72 h:19.84±5.69、28.50±7.87,P<0.05)。見表4。

組別入院術后24h術后72hP值IPC組 46.23±10.4174.71±13.56#53.01±11.92△<0.05CON組41.83±12.07109.33±18.25*#80.48±16.50*△<0.05

注：與IPC組比較，*P<0.05；與入院比較，#P<0.05；與術后24 h比較，△P<0.05

組別入院術后24h術后72hP值IPC組 13.73±7.2228.54±7.66#19.84±5.69△<0.05CON組14.92±5.4139.94±9.02*#28.50±7.87*△<0.05

注：與IPC組比較，*P<0.05；與入院比較，#P<0.05；與術后24 h比較，△P<0.05

3 討論

近年來，隨著動脈粥樣硬化機制研究的深入，越來越多的基礎和臨床證據證實，炎性反應影響著整個粥樣硬化過程[1]。在動脈粥樣硬化的各個階段中，都伴有大量的單核巨噬細胞和T淋巴細胞等炎癥細胞的聚集和浸潤、泡沫細胞的形成和炎性因子的表達和釋放。炎性因子通過自分泌發方式，對局部病變處炎性反應發揮著調控作用，與粥樣硬化的程度、粥樣斑塊的穩定性、血管平滑肌的遷移和增殖密切相關[2,3]。而冠心病是冠狀動脈粥樣硬化發生發展的必然結果，其中，急性ST段抬高型心肌梗死是冠心病中最為嚴重的表現形式之一，其發病率高、致死率高，患者預后欠佳。隨著炎性反應的發展，冠脈血管內皮可能出現表面斑塊破潰、繼發冠脈內血栓生成，影響冠脈血供，最終誘發一系列急性冠脈事件的發生。已有研究證實，炎性因子對冠心病患者，特別是STEMI患者的臨床預后具有一定的預測和提示意義[4,5]，由此可見，針對性的早期預防、改善冠脈內炎性反應可能改善冠心病患者的臨床預后，減少不良事件的發生。

由于炎性反應復雜，大量因子參與其中，臨床及基礎研究中評估炎性的指標較多，本文選取hs-CRP、IL-6、TNF-α等最為常用且較為經典的炎性因子作為反應機體炎性狀態的評價指標。CRP由于其能沉淀肺炎球菌表面的C多糖，故被稱為CRP。CRP可以激活補體反應的經典途徑，增強白細胞的吞噬作用；CRP作為炎性反應中重要的趨化因子，可以誘導巨噬細胞向內膜的遷移；還可增加血管內皮細胞纖溶酶原激活物抑制物-1的表達，促進纖溶系統失衡，影響血小板活性，加速冠脈內血栓形成[6-8]。而隨著檢驗技術的提高，hs-CRP已經成為臨床中最常用的炎性反應標記物，在炎性早期數小時內即出現升高，可以在疾病早期反映出炎性反應的狀態。Ridker等[9]研究證實，hs-CRP是冠心病最具有預測價值的炎性指標。IL-6又稱為前炎性細胞因子，具有促炎作用，在炎性反應中發揮重要作用，由活化的巨噬細胞和T淋巴細胞和成纖維細胞產生，IL-6可誘導肝臟產生血漿纖維蛋白原，促進血栓的形成，增加中性粒細胞與血管內皮細胞的黏附，促進氧自由基的形成，損傷血管內皮；此外，IL-6還可激活巨噬細胞分泌單核細胞趨化蛋白，參與不穩定斑塊形成，加速動脈粥樣硬化的發生[10-12]。TNF-α 主要由激活的單核/巨噬細胞分泌，具有多種生物效應，參與機體炎性反應、腫瘤免疫反應和物質代謝調節等，TNF-α與心血管事件具有相關性。在冠脈粥樣硬化進程中，TNF-α可以刺激平滑肌細胞增殖，誘導細胞表面黏附因子的釋放，促進炎性細胞和血小板在內皮細胞的黏附，進一步損傷血管內皮結構和功能，促進冠脈內血栓的形成；此外，TNF-α還可能影響粥樣斑塊內基質金屬蛋白的降解，導致粥樣斑塊不穩定[13,14]。由此可見，以上炎性因子在組織內炎性反應中發揮關鍵作用，且其水平程度具有一定的反應作用。

急診PCI治療是STEMI患者早期開通血管的重要血運重建策略之一，通過有效的介入干預，可以及時、有效地恢復心肌灌注、降低心肌梗死患者死亡率。近年來，急診PCI缺血后適應術式即梗死相關動脈再灌注開始時對其進行短暫、重復的開通及再閉，隨后恢復冠狀動脈的正常血供的方法，逐漸應用于臨床，并取得了較好的獲益。有研究證實，缺血后適應術式可以有效改善患者預后、降低心肌壞死標記物水平、提高心功能參數、降低惡性心律失常的發生[15]。目前，缺血后適應術式對介入患者炎性因子的影響及其與患者預后的相關性研究較少，而本研究結果顯示，IPC組內患者的酶峰水平低于CON組患者，不同時間段的hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子水平也均明顯低于CON組。分析其原因，可能由于缺血后適應術式通過分次供血減少了心肌缺血再灌注損傷的程度，減少缺血心肌炎性細胞的聚集和浸潤，發揮減少組織炎性反應的作用，進一步抑制炎性因子的釋放、氧自由基的產生，最終減少了心肌的損傷。此外，對組內數據分析比較還發現，在基線水平即發病2～12 h內，炎性因子的水平已高于正常值，而術后24 h炎性因子的水平最高，到72 h測量時指標有所下降，但是仍高于正常值。可以證實，缺血后適應術式可以降低接受急診PCI的STEMI患者術后炎性因子的釋放，且術后24 h炎性因子的水平最高，間接說明缺血后適應術式可以抑制患者術后炎性反應的發生，且術式安全有效、操作性強、不良事件較少，值得在臨床中推廣和開展。

本試驗還存在不足之處：(1)本試驗標本從外周靜脈采血，不能完全排除全身反應對炎性因子的相關影響；(2)本試驗單純觀察了術后72 h的指標水平，應繼續對患者進行長期隨訪，并結合其臨床預后對炎性因子的價值進行評估；(3)炎性因子數目眾多且機制復雜，本試驗選擇臨床中最為常用的指標，研究方法較為單一，而缺血后適應術式對于其他指標的影響還需進一步研究。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.12.017

066200 河北省秦皇島市，中鐵山橋集團醫院(王曉微、李世強、王君英、李琰、任祝軍)；河北省秦皇島市第一醫院(張志利、王寶石)

R 542.22

A

1002-7386(2017)12-1820-04

2016-11-23)