化放療序貫聯(lián)合深部熱療對局限期小細胞肺癌的療效影響

韓文峰 鄭亞珍 李朝崗 程曉云 安永獻

·論著·

化放療序貫聯(lián)合深部熱療對局限期小細胞肺癌的療效影響

韓文峰 鄭亞珍 李朝崗 程曉云 安永獻

目的 探討化放療序貫聯(lián)合深部熱療對局限期小細胞肺癌的療效及預后影響。方法 89例局限期小細胞肺癌患者隨機分為對照組和觀察組，對照組43例，觀察組46例。對照組給予序貫化放療，觀察組序貫化放療基礎上給予深部熱療，比較2組患者的近遠期療效及毒副反應發(fā)生情況。結(jié)果 對照組有效率81.4%，觀察組有效率89.1%、2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對照組無進展生存時間8.0個月，觀察組無進展生存時間9.5個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組平均生存時間19.0個月，觀察組平均生存時間23.2個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組和觀察組毒副反應比較，觀察組白細胞減少發(fā)生率低，和對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其它毒副作用比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 局限期小細胞肺癌采用化放療序貫聯(lián)合深部熱療的治療方案，臨床效果較好，值得推廣應用。

小細胞肺癌；局限期；深部熱療；化療；放療

小細胞肺癌約占全部肺癌的20%，多發(fā)生于肺中央部，生長迅速，其生物學特性是惡性程度高、倍增時間短、轉(zhuǎn)移發(fā)生早而廣泛，小細胞肺癌是肺癌中分化低，惡性程度最高的一個類型。20世紀70年代以后，臨床研究認識到小細胞肺癌對化療藥物遠比非小細胞肺癌敏感，從而將肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，此后，全身化療加局部放療成為小細胞肺癌的標準治療；對于局限期小細胞肺癌，誘導化療2周期后給予放療，放療結(jié)束后再給予4個周期化療的序貫化放療模式是目前國內(nèi)最常采用的治療方案[1]；雖然序貫化放療模式為小細胞肺癌的主要治療方法，具有療效肯定，不良反應患者能夠耐受，可以延遲局部復發(fā)及遠地轉(zhuǎn)移時間，但仍存在繼發(fā)耐藥明顯，復發(fā)率高，總體預后差的劣勢等[2-4]，本研究選取89例局限期小細胞癌患者，采取序貫化放療聯(lián)合熱療的治療方案進行治療，觀察其臨床效果及預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2011年8月至2015年3月收治的 89例患者為研究對象，通過病史采集，胸、腹部CT平掃及增強檢查、纖維支氣管鏡檢查咬檢取病理及免疫組化檢查，符合局限期小細胞肺癌診斷標準，確診為局限期小細胞肺癌；其中男51 例，女 38 例；年齡38～68歲，平均年齡(56±4)歲。采用隨機方法將患者分為觀察組和對照組，其中觀察組46例，對照組43例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合局限期小細胞肺癌診斷標準；②至少有1個以上的可測量病灶或可評估病灶；③患者卡氏評分>70分，并且預計生存期>3個月；④患者依從性好；⑤該研究通過了我院倫理委員會的審查，并簽署了知情同意書。

1.2.2 排除標準：①患有嚴重心腦血管疾病及肝腎功能不全患者；②有精神病史著；③患有嚴重傳染性疾病者；④其他原因不能耐受治療的患者。

1.3 治療方法 對照組患者給予EP方案化療，依托鉑苷120 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，3周為1個周期，化療2個周期后給予6 MV直線加速器調(diào)強放療，劑量56 Gy，每次劑量200 cGy，每周5次，共28次；放療結(jié)束后繼續(xù)給予EP方案化療4次；觀察組在化療藥物輸注同時或放療結(jié)束后，立即采用深圳和佳公司微波熱療機進行深部熱療，加溫至 39℃～42℃，每次持續(xù)60 min，每周2次，直至全部療程結(jié)束。

1.4 評價標準

1.4.1 療效評價:按照RECIST實體瘤客觀指標評價標準分為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial response，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD)及進展(progression disease，PD)。有效率(response rate,RR)(%)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%，計算并比較2組患者的無進展生存時間及中位生存時間。化療不良反應按照WHO抗腫瘤藥物急性和亞急性分度標準進行評價，分為0～Ⅳ級。每2周期進行療效評定，達到CR或PR病例4周后復查確認療效。

1.4.2 隨訪:治療結(jié)束后每1～3個月隨訪1次，采用電話、門診復查、必要時住院相結(jié)合的方式隨訪，門診隨訪為主，截止時間2017 年2月21日。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，無進展生存時間和中位生存期采用 Kaplan-Meier方法，組間差異應用log-rank檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 對照組和觀察組的有效率分別81.4%和89.1%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對照組無進展生存時間(8.0±1.2)個月，觀察組無進展生存時間(9.5±1.3)個月，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；對照組平均生存時間(19.0±2.1)個月，觀察組平均生存時間(23.2±2.4)個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1,圖1、2。

表1 2組臨床療效比較 例

圖1 對照組和觀察組無進展生存時間生存曲線圖(月)

圖2 對照組和觀察組中位生存時間生存曲線圖(月)

2.2 毒副反應比較 對照組和觀察組毒副反應比較 觀察組白細胞減少發(fā)生率低，和對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他毒副作用比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

3 討論

一般認為小細胞肺癌起源于支氣管粘膜或腺上皮內(nèi)的嗜銀細胞，也有人認為其起源于支氣管粘膜上皮中可向神經(jīng)內(nèi)分泌分化的干細胞。小細胞肺癌是肺癌中分化最低，惡性程度最高的一型。多發(fā)生于肺中央部，生長迅速，轉(zhuǎn)移較早。廣泛期小細胞肺癌自然生存期一般3～4周，局限期一般為6個月。近三十年來研究表明，小細胞肺癌是在所有治療敏感腫瘤中最難治愈的一種，目前治療小細胞肺癌多采用化放療結(jié)合的方法治療，尤其是首治是否規(guī)范對其預后尤為關鍵。近年來，新的更高生物學活性抗癌藥物的臨床應用，從一定程度上延長了小細胞肺癌患者的生存期，但總的來小細胞肺癌復發(fā)率高，長期生存率低，所以尋找積極有效的治療方法，聯(lián)合應用于小細胞肺癌的治療，降低復發(fā)率對局限期小細胞肺癌的治療有重要意義[5]。

表2 2組患者不良反應發(fā)生情況比較 例

熱療是利用熱的生物學效應治療惡性腫瘤的一種治療方法，就是通過各種加熱技術和方法，使腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤病灶的溫度升高到一定程度，利用熱效應殺滅腫瘤細胞的一種治療方法，熱療自1985年獲美國FDA批準后，已成為繼手術、放療、化療和生物治療之后的又一新型腫瘤治療方法。熱療對惡性腫瘤細胞有直接殺滅作用，熱療可使細胞膜結(jié)構發(fā)生改變，從而導致細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白和相應的受體發(fā)生改變，并可損傷細胞器，抑制遺傳物質(zhì)的合成和信息轉(zhuǎn)導，影響蛋白質(zhì)等大分子的合成和穩(wěn)定性，從而殺傷腫瘤細胞；熱療作為一種刺激因子，能夠激活線粒體，可通過釋放凋亡誘導因子，誘導細胞膜腫瘤壞死因子等死亡受體相應配體的表達，通過增強凋亡調(diào)節(jié)基因的表達等方式誘導腫瘤細胞凋亡；腫瘤患者的免疫功能多較低下，熱療可以產(chǎn)生熱休克蛋白，熱休克蛋白可以激活人體特異性免疫功能，殺死腫瘤細胞；同時熱休克蛋白定位于腫瘤細胞的細胞膜上，是自然殺傷細胞的識別靶點，識別后將腫瘤細胞清除。并且腫瘤組織血管發(fā)育不完整，當溫度較高時更易形成血栓，阻斷腫瘤新生血管的形成，切斷腫瘤的營養(yǎng)供應，從而殺滅腫瘤細胞；腫瘤細胞熱敏性高于正常細胞，人體正常組織和惡性腫瘤組織血管結(jié)構及內(nèi)部微循環(huán)上存在較大差別，正常組織溫度增加時毛細血管擴張，血流加速，可以很快將熱量帶走，而腫瘤內(nèi)血管結(jié)構不完整，走形迂曲，血流相對貧乏，且不受正常機體的調(diào)控，加熱后腫瘤散熱困難，造成熱量蓄積，直接殺滅腫瘤細胞；由于熱療可以通過多種機制殺滅腫瘤細胞，因此熱療在多種實體瘤治療中取得了很好的療效[6,7]。

熱療和放療聯(lián)合應用具有協(xié)同作用，乏氧細胞對放療抗拒，熱療可以增加腫瘤周圍及內(nèi)部的血流量，腫瘤氧分壓增高，從而改善了惡性腫瘤的乏氧狀態(tài)，增加了放療的敏感性，加大了對腫瘤細胞的殺傷作用；處于細胞周期S期的腫瘤細胞對放療抗拒，但對熱療高度敏感，二者聯(lián)用有協(xié)同作用；熱療可以抑制腫瘤細胞放射治療損傷的修復作用，尤其抑制DNA單鏈斷裂的修復，抑制腫瘤細胞的分裂增殖；熱療的殺傷腫瘤細胞主要依賴于熱量蓄積所致的熱損傷，腫瘤血供好的部位熱量不容易蓄積，而腫瘤中央部位血供較差，熱量容易蓄積，對腫瘤細胞的殺滅作用較大，而放療局部失敗的主要原因為腫瘤中央的局部復發(fā)，二者聯(lián)合應用具有協(xié)同作用[8]。

熱療與化療聯(lián)合應用可以提高化療藥物的療效，對化療藥物具有增敏作用，因為熱療可以影響腫瘤組織血液灌注，提高局部化療藥物濃度，增加療效；熱療可以增加細胞膜的通透性，使化療藥物更易于進入細胞內(nèi)部，使細胞內(nèi)具有較高的藥物濃度，對腫瘤細胞殺傷作用增強；熱療還通過抑制DNA修復和多藥耐藥糖蛋白的表達，來增加癌細胞對化療藥的敏感性，減少或逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的發(fā)生，使癌細胞更容易被殺傷。在熱療作用下，外周血單核細胞會分泌粒細胞集落刺激因子，通過粒細胞落刺激因子的調(diào)節(jié)作用，提升白細胞，對放化療引起的骨髓抑制具有保護作用[9,10]。

本研究通過化放療序貫聯(lián)合深部熱療治療局限期小細胞肺癌的療效觀察可以看到，對照組無進展生存時間7.9個月，觀察組無進展生存時間9.5個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組中位生存時間18個月，觀察組中位生存時間23個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；毒副反應方面可以看出觀察組骨髓抑制較輕，差異有統(tǒng)計學意義。

綜上所述，深部熱療聯(lián)合序貫化放療治療局限期小細胞肺癌具有遠期療效好，毒副作用小的優(yōu)勢，值得臨床推廣應用。

1 殷蔚伯主編.腫瘤放射治療學.第4版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2008.601-603.

2 Sas-Korczyńska B,Luczyńska E,Kamzol W,et al.Analysis of risk factors for pulmonary complications in patients with limited-stage small cell lung cancer :A single-centre retrospective study.Strahlenther Onkol,2017,193:141-149.

3 Salama JK,Hodgson L,Pang H,et al.A pooled analysis of limited-stage small-cell lung cancer patients treated with induction chemotherapy followed by concurrent platinum-based chemotherapy and 70 Gy daily radiotherapy:CALGB 30904.Thorac Oncol 2013,8:1043-1049.

4 Salgia R,Weaver RW,Mc Cleod M,et al.Prognostic and predictive value of circulating tumor cells and CXCR4 expression as biomarkers for a CXCR4 peptide antagonist in combination with carboplatin-etoposide in small cell lung cancer:exploratory analysis of a phase II study.Invest New Drugs,2017,15:617-622.

5 Kyoung JL,Eun JL,Gyu YH,et al.The start of chemotherapy until the end of radiotherapy in patients with limited-stage small cell lung cancer.Korean Journal of Internal Medicine,2013,28:449.

6 趙曉葉，郝麗霞，付英秀，等．放療結(jié)合熱療治療晚期腫瘤的療效觀察.河北醫(yī)藥,2012,34:2970-2971．

7 胡新彥,劉純一,張靜,等.和諧互動護理新模式在晚期肺癌熱療中的臨床獲益性研究.河北醫(yī)藥,2015,37:309-310.

8 Salama JK,Hodgson L,Pang H,et al.A pooled analysis of limited-stage small-cell lung cancer patients treated with induction chemotherapy followed by concurrent platinum-based chemotherapy and 70 Gy daily radiotherapy:CALGB 30904. Thorac Oncol,2013 8:1043-1049.

9 Lokerse WJ,Bolkestein M,Ten H,et al.Investigation of Particle Accumulation,Chemosensitivity and Thermosensitivity for Effective Solid Tumor Therapy Using Thermosensitive Liposomes and Hyperthermia.Theranostics,2016,6:1717-1731.

10 Harima Y,Ohguri T,Imada H,et al.A multicentre randomised clinical trial of chemoradiotherapy plus hyperthermia versus chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer.Int J Hyperthermia,2016,32:801-808.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.12.014

073000 河北省定州市，河北省第七人民醫(yī)院腫瘤科

R 734.2

A

1002-7386(2017)12-1811-03

2017-01-23)