Obestatin、Gal-3和AGEs水平檢測(cè)在Ⅱ型心腎綜合征中的臨床意義

黃雯雯

·論著·

Obestatin、Gal-3和AGEs水平檢測(cè)在Ⅱ型心腎綜合征中的臨床意義

黃雯雯

目的 觀察肥胖抑制素(Obestatin)，乳糖凝集素-3(Gal-3)和晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)在Ⅱ型心腎綜合征疾病發(fā)生發(fā)展中的臨床意義。方法 慢性心力衰竭患者95例，根據(jù)腎小球?yàn)V過率(eGFR)水平分為單純心衰組(n=30)和心腎綜合征組(n=65)。選擇同期行健康體檢者20例，為健康對(duì)照組。觀察3組機(jī)體Obestatin，Gal-3和AGEs水平的變化，心腎綜合征患者血清Obestatin，Gal-3和AGEs水平與心功能分級(jí)和腎功能分期的關(guān)系及其各指標(biāo)之間的相關(guān)性分析。結(jié)果 心腎綜合征組的Obestatin，Gal-3和AGEs水平明顯高于單純心衰組和健康對(duì)照組(P<0.01)，而單純心衰組明顯高于健康對(duì)照組(P<0.01)。Ⅱ型心腎綜合征患者機(jī)體的Obestatin，Gal-3和AGEs水平隨著心功能和腎功能分期升高而升高(P<0.01)。Ⅱ型心腎綜合征患者機(jī)體的Obestatin水平與Gal-3和AGEs水平呈正相關(guān)(r值分別為0.572、0.726,P<0.05)，Gal-3與AGEs水平呈正相關(guān)(r=0.587，P<0.05)。結(jié)論 Obestatin，Gal-3和AGEs參與了Ⅱ型心腎綜合征疾病的發(fā)生發(fā)展過程，聯(lián)合檢測(cè)有助于疾病的早期診斷，對(duì)病情嚴(yán)重程度的判斷具有重要臨床意義。

心腎綜合征；肥胖抑制素；乳糖凝集素-3；晚期糖基化終產(chǎn)物；診斷

心腎綜合征是指心臟和(或)腎臟出現(xiàn)急性或者慢性的功能損害，引起心腎功能紊亂的病理生理過程，在人群中的患病率為6%～10%[1]。隨著老年化社會(huì)的發(fā)展，其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)。腎臟在心力衰竭發(fā)生發(fā)展的過程中起重要作用，心腎綜合征分型中，慢性心功能不全導(dǎo)致腎功能不全被定義為Ⅱ型心腎綜合征，患者約有1/3心力衰竭的患者合并腎功能不全。Ⅱ型心腎綜合征患者在未進(jìn)入腎功能衰竭前主要死于心血管的并發(fā)癥，而腎功能發(fā)生障礙時(shí)，心血管疾病的死亡呈成倍增加。因此早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)潛在的心臟和腎臟損傷，對(duì)降低Ⅱ型心腎綜合征患病率和死亡率具有重要臨床意義[2]。肥胖抑制素(Obestatin)是多肽類激素，具有抑制精氨酸加壓素的分泌和對(duì)口渴中樞的抑制作用。乳糖凝集素-3(Gal-3)是一種炎性因子，主要在巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中表達(dá)，是心臟和腎臟功能的重要生物標(biāo)記物[3]。晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)是氨基和糖原為原料生成的共價(jià)化合物，反映心臟負(fù)荷的重要指標(biāo)[4]。本組研究通過對(duì)Ⅱ型心腎綜合征患者機(jī)體的Obestatin，Gal-3和AGEs檢測(cè)，觀察其在Ⅱ型心腎綜合征患者中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2016年6月在我院就診慢性心力衰竭患者95例，心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)，年齡在45～80歲，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，所有參與者知情同意，均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過。根據(jù)腎小球?yàn)V過率(eGFR)水平分為單純心衰組(eGFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2)和心腎綜合征組(eGFR<90 ml·min-1·1.73 m-2)。其中單純心衰組為30例，年齡45～80歲，平均年齡(56.34±13.56)歲；心腎綜合征組65例，年齡45～80歲，平均年齡(55.98±12.83)歲。 選擇同期在我院行健康體檢者20例作為健康對(duì)照組，年齡45～80歲，平均年齡(55.87±15.38)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病，嚴(yán)重心律失常，急性心肌梗死<6個(gè)月；急慢性感染性疾病，機(jī)體免疫性疾病和惡性腫瘤；血液系統(tǒng)疾病。3組在性別比、年齡等一般資料方面具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 心功能分期和腎功能分期標(biāo)準(zhǔn):①心功能分期標(biāo)準(zhǔn)：患者活動(dòng)量不受限制，平時(shí)活動(dòng)時(shí)不引起心悸，呼吸困難，心絞痛和疲乏為Ⅰ級(jí)；患者活動(dòng)量輕度受限，在休息時(shí)無明顯癥狀，平時(shí)活動(dòng)量可引起心悸，呼吸困難，心絞痛和疲乏Ⅱ級(jí)；患者體力活動(dòng)明顯受限，小于平時(shí)活動(dòng)量即可引起心悸，呼吸困難，心絞痛和疲乏為Ⅲ級(jí)；患者不能從事任何的體力活動(dòng)，休息狀態(tài)可以出現(xiàn)心力衰竭的癥狀，體力活動(dòng)會(huì)加重為Ⅳ級(jí)。②腎功能分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期，患者的eGFR在60～89 ml·min-1·1.73 m-2，臨床無特殊臨床表現(xiàn)；Ⅱ期，患者的eGFR在30～59 ml·min-1·1.73 m-2，有輕度臨床癥狀如惡心、嘔吐和電解質(zhì)紊亂等癥狀；Ⅲ期，患者的eGFR在15～29 ml·min-1·1.73 m-2，除一般的臨床癥狀，可能有精神癥狀；Ⅳ期，患者的eGFR<15 ml·min-1·1.73 m-2，臨床癥狀嚴(yán)重，需要透析維持生命體征。

1.2.2 血液標(biāo)本的抽取及檢測(cè):患者入院后空腹取肘靜脈血，將標(biāo)本分別裝與干燥試管中4 ml。干燥試管中的血液標(biāo)本予以室溫下靜置1 h，以3 000 r/min的速度，離心5 min，離心半徑9 cm，將血清保存在-70℃的冰箱中保存待檢測(cè)。Obestatin、Gal-3和AGEs應(yīng)用美國(guó)Beckman Coulter公司的Access 2 全自動(dòng)免疫分析儀及配套的試劑，采用固相化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定，批內(nèi)和批間CV<1%。

1.2.3 觀察指標(biāo):觀察健康對(duì)照組，單純心衰組和心腎綜合征組機(jī)體Obestatin、Gal-3和AGEs水平的變化，心腎綜合征患者血清Obestatin、Gal-3和AGEs水平與心功能分級(jí)和腎功能分期的關(guān)系及其各指標(biāo)之間的相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 2組Obestatin、Gal-3和AGEs水平的變化 心腎綜合征組的Obestatin、Gal-3和AGEs水平明顯高于單純心衰組和健康對(duì)照組(P<0.01)，而單純心衰組明顯高于健康對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

組別ObestatinGal-3AGEs健康對(duì)照組(n=20)235.76±23.391.17±0.350.86±0.15單純心衰組(n=30)281.64±29.18*2.06±0.51*2.65±1.02*心腎綜合征組(n=65)386.25±56.74*#3.25±0.78*#6.72±1.29*# F值127.638110.562339.729 P值0.0000.0000.000

注：與健康對(duì)照組比較，*P<0.01；與單純心衰組比較，#P<0.01

2.2 Obestatin、Gal-3和AGEs水平與Ⅱ型心腎綜合征患者心功能的關(guān)系 心腎綜合征患者機(jī)體的Obestatin、Gal-3和AGEs水平隨著心功能分級(jí)水平的升高而升高(P<0.01)。見表2。

表2 Obestatin、Gal-3和AGEs水平與Ⅱ型心腎 綜合征患者心功能的關(guān)系 ±s

注：與Ⅱ級(jí)比較，*P<0.01；與Ⅲ級(jí)比較，#P<0.01

2.3 Obestatin、Gal-3和AGEs水平與Ⅱ型心腎綜合征患者腎功能的關(guān)系 Ⅱ型心腎綜合征患者機(jī)體的Obestatin、Gal-3和AGEs水平隨著腎功能分期升高而升高(P<0.01)。見表3。

2.4 Ⅱ型心腎綜合征患者血清Obestatin、Gal-3和AGEs水平相關(guān)性分析 Ⅱ型心腎綜合征患者機(jī)體的Obestatin水平與Gal-3和AGEs水平呈正相關(guān)(r值分別為0.572、0.726,P<0.05)，Gal-3與AGEs水平呈正相關(guān)(r=0.587，P<0.05)。

表3 Obestatin、Gal-3和AGEs水平與Ⅱ型心腎 綜合征患者腎功能的關(guān)系 ±s

注：與Ⅰ期比較，*P<0.01；與Ⅱ期比較，#P<0.01；與Ⅲ期比較，△P<0.01

3 討論

Ⅱ型心腎綜合征是心功能出現(xiàn)衰竭，血容量負(fù)荷過度，利尿抵抗和腎功能進(jìn)行性損傷引起的綜合征，是心力衰竭發(fā)展到終末期的標(biāo)志性表現(xiàn)。腎功能評(píng)估是心腎功能綜合征的重要指標(biāo)，其發(fā)病機(jī)制包括內(nèi)分泌，氧化應(yīng)激，炎性反應(yīng)和貧血等參與，心力衰竭導(dǎo)致腎功能障礙，而腎功能損害加重心力衰竭的發(fā)生。

Obestatin是一種多肽激素2005年首次從胃組織中分離出，其基因定位在3p25～26染色體，包含3個(gè)內(nèi)含子和5個(gè)外顯子，具有高度保守性。主要分布在胃腸道，胰腺，大腦皮層和血漿，其中以胃組織中含量最高。其功能主要涉及胰島素的分泌，食欲，睡眠，體重和營(yíng)養(yǎng)方面，現(xiàn)主要研究集中在血糖調(diào)控，食欲和2型糖尿病等方面。在心血管方面主要，Aragno等[5]發(fā)現(xiàn)Obestatin通過特定的受體，激活抗凋亡通路，保護(hù)心肌缺血再灌注損傷，并通過開放心肌細(xì)胞膜上的L型鈣通道，促進(jìn)鈣內(nèi)流，增強(qiáng)心肌細(xì)胞的收縮能力[6]。本組研究表明，心腎綜合征組的血漿Obestatin水平明顯高于單純心衰組和健康對(duì)照組，并發(fā)現(xiàn)隨著心功能和腎功能惡化程度的增加而升高，說明Obestatin通過特定途徑參與心腎綜合征的發(fā)生發(fā)展過程，是心腎綜合征疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，與文獻(xiàn)報(bào)道心腎綜合征患者血清Obestatin水平高于心力衰竭組和對(duì)照組[7]一致，但本組研究進(jìn)一步證實(shí)Obestatin水平與心功能分級(jí)和腎功能分期具有相關(guān)性。其參與心腎綜合征的機(jī)理[8]可能與抑制機(jī)體血管加壓素的分泌，加重機(jī)體的心臟負(fù)荷，加重機(jī)體水電解質(zhì)紊亂，全身血管緊張度增加，腎血流減少，導(dǎo)致腎功能下降。

Gal-3是半乳糖凝集素的成員之一，主要定位于細(xì)胞質(zhì)，在細(xì)胞核和線粒體也有少量分布。Gal-3在心力衰竭中的診斷已經(jīng)得到肯定。研究表明，Gal-3與心力衰竭主要在心肌纖維化和心室重構(gòu)方面具有重要作用，通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生，膠原生成，具有調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的趨化和活性，介導(dǎo)細(xì)胞的炎性反應(yīng)和黏附等多種生物學(xué)行為，導(dǎo)致心肌細(xì)胞纖維化和心室重構(gòu)[9]。與心血管危險(xiǎn)因素具有明顯相關(guān)性，而且反映左心室的塑形，對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)具有重要判斷價(jià)值[10]。而在腎臟方面的研究并不多主要集中的腎纖維化方面的研究，Gal-3與腎臟的纖維化具有明顯相關(guān)性，是心力衰竭人群發(fā)生腎功能衰竭的重要生物標(biāo)記物。本組研究發(fā)現(xiàn)心腎綜合征組血清Gal-3水平明顯高于單純心衰組和健康對(duì)照組，并且隨著心力衰竭和腎功能分期的升高而升高，說明血清Gal-3指標(biāo)是心力衰竭合并腎功能不全疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，對(duì)病情的判斷具有重要意義，與文獻(xiàn)報(bào)道Gal-3是心腎綜合征早期診斷和預(yù)后的重要指標(biāo)[11]一致。

AGEs是以蛋白質(zhì)，核酸和脂肪的氨基和還原糖為原料，在生理環(huán)境中形成穩(wěn)定的共價(jià)化合物，其生理功能主要參與機(jī)體提的氧化應(yīng)激，內(nèi)皮功能紊亂和炎性反應(yīng)。在動(dòng)物心肌病模型的研究表明AGEs及其受體在心肌組織中明顯高表達(dá)，并誘導(dǎo)心肌氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心室肌球蛋白重鏈表達(dá)由α型向β型轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)下降[12,13]。AGEs在多種心臟病中如冠心病，擴(kuò)展性心臟病和高血壓等多種心肌病中呈高表達(dá)，通過心肌細(xì)胞上的受體結(jié)合，改變心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的能量代謝的改變[12]。現(xiàn)有臨床研究表明，AGEs水平與心衰分級(jí)呈明顯的正相關(guān)性，是預(yù)后的重要指標(biāo)[14]。血液中的AGEs水平增高可以在腎小球系膜區(qū)，毛細(xì)血管袢和基底膜沉積，與相應(yīng)的受體和蛋白結(jié)合形成免疫復(fù)合物，導(dǎo)致腎小球硬化[15]。本組研究表明心腎綜合征組患者血清AGEs水平明顯高于單純心衰組和健康對(duì)照組，并隨著心衰分級(jí)和腎功能嚴(yán)重程度升高而升高，說明AGEs參與了心腎綜合征發(fā)病的發(fā)生發(fā)展過程，是心腎綜合征預(yù)后不良的重要因素之一，提示心腎綜合征預(yù)后不良的因素，提示心腎綜合征發(fā)病的敏感因子之一，是發(fā)病的敏感因子。本組研究還發(fā)現(xiàn)Ⅱ型心腎綜合征患者機(jī)體的Obestatin水平與Gal-3和AGEs水平呈正相關(guān)，Gal-3與AGEs水平呈正相關(guān)，說明Obestatin，Gal-3和AGEs共同參與了心腎綜合征疾病的發(fā)生發(fā)展過程，三者之間是否存在內(nèi)在聯(lián)系，尚需要進(jìn)一步研究。

總之，Obestatin，Gal-3和AGEs參與了Ⅱ型心腎綜合征疾病的發(fā)生發(fā)展過程，聯(lián)合檢測(cè)有助于疾病的早期診斷，對(duì)病情嚴(yán)重程度的判斷具有重要臨床意義。

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Clinical significance of detection of Obestatin,Gal-3 and AGEs in patients with type Ⅱcardiorenal syndrome

HUANGWenwen.

DepartmentofInternalMedicine,MinhangBranchofYueyangHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200241,China

Objective To investigate the clinical significance of Obestatin,Galectin-3 (Gal-3) and advanced glycation end products (AGEs) in pathogenesis and development of type II cardiorenal syndrome.Methods Ninety-five patients with chronic heart failure who were treated in our hospital from January 2014 to June 2016 were divided into simple heart failure group (n=30) and cardiorenal syndrome group (n=65) according to the levels of glomerular filtration rate (eGFR),moreover, the other 20 healthy subjects were served as control group. The levels of Obestatin,Gal-3 and AGEs were detected in the three groups, furthermore, the correlation between the levels of Obestatin,Gal-3, AGEs and heart function,renal function were analyzed,besides, the correlation among the indexes was also analyzed.Results The levels of Obestatin,Gal-3 and AGEs in cardiorenal syndrome group were significantly higher than those in simple heart failure group and control group (P<0.01),moreover, which in simple heart failure group were significantly higher than those in control group (P<0.01).The levels of Obestatin,Gal-3 and AGEs in cardiorenal syndrome group were increased with the increase of cardiac function and renal function (P<0.01).The levels of Obestatin in cardiorenal syndrome group were positively correlated to those of Gal-3 (r=0.572,P<0.05) and those of AGEs (r=0.726,P<0.05).The levels of Gal-3 were positively correlated to those of AGEs (r=0.587,P<0.05).Conclusion The Obestatin,Gal-3 and AGEs are involved in the pathogenesis and development of type II cardiorenal syndrome.The combined detection is helpful to the early diagnosis of the disease,moreover,which has important clinical significance in evaluating severity of the disease.

cardiorenal syndrome; obestatin; Galectin-3; advanced glycation end products; diagnosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.12.002

200241 上海市，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽醫(yī)院閔行分院內(nèi)科

R 692,R 541

A

1002-7386(2017)12-1768-04

2016-11-23)