非布司他聯合藥用炭和維生素C治療慢性痛風降尿酸效果分析

邵俊華 袁放 陳春燕 周華俊 蔣飛 周宇一 鄭勰 李琴 陳連珍

●藥物與臨床

非布司他聯合藥用炭和維生素C治療慢性痛風降尿酸效果分析

邵俊華 袁放 陳春燕 周華俊 蔣飛 周宇一 鄭勰 李琴 陳連珍

目的 探討非布司他、藥用炭片聯合維生素C對未經治療的慢性晚期痛風性關節炎患者降尿酸治療的臨床療效。方法 選取慢性晚期痛風性關節炎患者 69 例，按簡單化隨機分為 A 組、B 組和 C 組，每組 23 例。A 組僅予以非布司他降尿酸治療，B組予以非布司他及藥用炭片降尿酸治療，C 組予以非布司他、藥用炭片聯合維生素C 降尿酸治療，非布司他每組每日的起始劑量為20mg 后加量至 40mg ，1 次 /d ，藥用炭為 3 片、3 次 /d ，維生素 C 2 片、3 次 /d。觀察 3 組患者降尿酸的治療效果及不良反應。 結果3 組均能降低晚期痛風性關節炎患者的尿酸水平，但 C 組降尿酸治療達標率明顯高于 A 組，B 組居中，組間比較差異明顯（P＜0.05）。C 組患者痛風再次發作的次數也均低于 A 組、B 組，且 3 組均未發生嚴重不良反應。.結論 晚期痛風性關節炎患者給予非布司他、藥用炭聯合維生素 C 降尿酸治療效果好，提高了達標率，無明顯嚴重不良反應，值得在臨上推廣應用。

非布司他 藥用炭 維生素C 慢性晚期痛風性關節炎 降尿酸

慢性晚期痛風患者是指年齡＞18歲，病程＞5年，反復或持續性的慢性關節炎發作、痛風石和（或）尿酸性腎結石形成、慢性間質性腎病伴腎功能不全，需大劑量糖皮質激素才能控制等，嚴重影響患者的生活質量，甚至致殘、致死，導致醫療費用的大幅度提高。降尿酸治療是痛風性關節炎患者治療的關鍵，但晚期痛風性關節炎患者大部分腎功能均有損害。因此，筆者對如何給晚期痛風性關節炎者進行降尿酸治療進行了探討，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取 2015 年 1 月至 2016 年 2 月在安吉縣人民醫院風濕科住院及門診未經規范治療的慢性晚期痛風性關節炎患者 69 例，均為男性，年齡 41～73（58.31±3.55）歲。采用簡單隨機化分為 A、B、C3 組，每組23 例。3 組患者年齡、病程、BMI、基礎尿酸水平、腎功能情況等一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表 1。本研究經安吉縣人民醫院倫理委員會批準，且所有入組患者均簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料的比較

1.2 方法 A 組患者待腫痛緩解后均立即予以非布司他片 20mg，1 次/d 降尿酸治療 4 周，若不達標均加量至40mg，1 次/d；B 組患者待腫痛緩解后均立即予以非布司他片 20mg，1 次/d，降尿酸治療 4 周，若不達標均加量至40mg，1 次/d，并同時均予以加藥用炭片 3 片、3 次/d 降尿酸治療；C組患者待腫痛緩解后均立即予以非布司他片 20mg，1 次/d，降尿酸治療 4 周，若不達標均加量至40mg，1 次/d，并均予以加用藥用炭 3 片、3 次/d 及維生素 C 2 片、3 次/d 降尿酸治療。治療前、后 4、12 及 24 周分別抽取患者 3～5ml空腹血查血尿酸水平。

1.3 觀察指標 觀察各組患者降尿酸治療后 4、12 及24 周時血尿酸降至 300μmol/L 以下患者的占比，即達標率，以及 4、12 及 24 周時血尿酸下降的水平和痛風發作的次數。

1.4 統計學處理 應用 SPSS20.0 統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用方差分析；計數資料組間比較采用 χ2檢驗。

2 結果

2.1 3 組患者不同時點達標率的比較 3 組患者在進行降尿酸治療后，血尿酸均有一定程度的下降，但達標率卻不同，C 組 24 周時達標率較 A 組、B 組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 各組患者不同時點達標率的比較[例（%）]

2.2 3 組患者治療前后血尿酸水平及痛風發作次數的比較 3組患者治療前血尿酸水平比較差異無統計學意義；C 組 24 周時血尿酸水平與其他兩組相比血尿酸水平下降更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。C 組與其他兩組相比治療后痛風發作次數比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），詳見表 3。

表2 不同治療時間后血尿酸水平的分析（μmol/L）

表3 不同時間點3組患者痛風發作次數比較（次）

2.3 不良反應 B 組、C 組有 5 例發生輕微便秘，經對癥治療后可緩解，不影響治療。

3 討論

因為安吉地區風濕科成立晚，大量患者未得到規范化治療，致使到我院風濕科就診時已是晚期痛風患者，常伴有多發破壞性關節炎、大量痛風石形成、泌尿系結石，甚至慢性肝、腎功能不全等情況，給臨床治療帶來困難。眾所周知，痛風是因為血尿酸水平升高，尿酸鹽結晶沉積在關節滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中引起反復發作的一種臨床常見病[1]。高尿酸血癥是痛風的生化基礎，痛風是高尿酸血癥造成的臨床疾病之一[2]，因此控制尿酸水平是痛風治療的關鍵[3]。即使本地區的這些痛風性關節炎患者已發作至晚期，但如果能夠堅持長時間降尿酸達標后仍能減少痛風性關節炎的發作次數，延緩腎功能不全的出現，提高患者的生活質量，減少醫療費用的支出。

2012 年美國風濕病學會痛風指南中指出，別嘌醇和非布司他同為痛風降尿酸治療的A級推薦，但別嘌醇在亞裔人種治療中可能會產生嚴重的皮膚不良反應，因此非布司他是國內痛風治療用藥的一個新選擇[4-7]。非布司他只有 49%經過腎臟排泄[8]；腎功能不全者服用非布司他后血尿酸下降程度與正常患者相似，所以無需調整用藥劑量；非布司他在老年人中也無需調整劑量；輕度（Child-Pugh A 級）、中度（Child-Pugh B 級）肝功能不全的患者也不需要調整劑量[9]。FACT 研究中證明了非布司他降低血尿酸的效果優于別嘌呤，且非布司他組的痛風結節縮小更顯著[10]，APEX 研究進一步證明了非布司他降低血尿酸優于別嘌呤醇[11]。本試驗 3 組患者雖已發展至晚期痛風，且入組時選擇的痛風患者大多伴有肝腎功能損害，未調整非布司他劑量降尿酸治療有效，且無明顯不良反應。

即使新藥非布司他為這部分晚期痛風患者帶來了痛風治療的希望，但因為 40mg/d 的非布司他往往不能使這部分晚期患者的尿酸達標，如果加量至 80mg/d，雖然大部分患者尿酸能達標，可經濟承受不了，故而降低治療的依從性。本研究結果顯示 B組、C組的降尿酸效果明顯好于 A 組，且 C 組較B 組更有優勢。藥用炭片的降尿酸作用機制主要是在腸道內吸附非蛋白氮及尿酸，從腸道排出，由于不吸收入血液，所以對肝腎無毒性[12]。賈少丹等[13]研究表明，在高尿酸血癥中存在氧化應激。馬玲等[14]研究發現高尿酸血癥患者血清維生素 C 水平明顯降低，維生素 C 降低可能與其作為抗氧化劑，在清除過多的自由基過程中被消耗有關，維生素C在防止或減少由于氧自由基和硝基自由基導致的疾病治療中發揮重要的抗氧化效應。維生素C能促進尿酸排泄，增加尿酸排泄分數，減少了氧化應激誘導的細胞損害，間接降低血尿酸水平。本實驗C組的尿酸下降程度明顯比 A 組高，所以非布司他、藥用炭聯合維生素 C 對晚期痛風性關節炎降尿酸治療有明顯的作用，且可以大大減少治療費用，提高患者治愈痛風的比率。

故對于未經治療的慢性晚期痛風患者，有肝腎損害的，使用別嘌醇及苯溴馬隆受限制時，可考慮選擇非布司他，當 40mg/d 非布司他降尿酸布不能達標時可考慮非布司他、藥用炭聯合維生素C降尿酸治療。不僅可更好的降尿酸，且不加重經濟負擔，增加了治療的依從性，無明顯毒副反應，值得臨床推廣。

[1] Tojimbara T,Nakajima I,Yashima J,et al.Efficacy and safety of febuxostat,a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase for the treatment of hyperuricemia in kidney transplant recipients[J].Trans plantation proceedings,2014,46(2):511-513.

[2] Maekawa M,Tomida H,Aoki T,et al.Successful treatment of refractory gout using combined therapy consisting of febuxostat and allopurinol in a patient with chronic renal failure[J].Internal medicine,2014,53(6):609-612.

[3] Kang Y,Kim M J,Jang H N,et al.Rhabdomyolysis associated with initiation of febuxostat therapy for hyperuricaemia in a patient with chronic kidney disease[J].Journalof clinicalpharmacy and therapeutics,2014,39(3):328-330.

[4] Sofue T,Inui M,Hara T,et al.Efficacy and safety of febuxostat in the treatment of hyperuricemia in stable kidney transplant recipients[J].Drug design,development and therapy,2014,17(8):245-253.

[5] Frazziano G,Al Ghouleh I,Baust J,et al.Nox-derived ROS are acutely activated in pressure overload pulmonary hypertension: indications for a seminalrole for mitochondrialNox4[J].American journal of physiology Heart and circulatory physiology,2014,306 (2):H197-205.

[6] 吳東海.痛風和高尿酸血癥治療中幾個有爭議的問題[J].中華風濕病學雜志,2012,16(6):361-363.

[7] Hiramitsu S,Ishiguro Y,Matsuyama H,et al.Febuxostat(Feburic tablet)in the management of hyperuricemia in a general practice cohort of Japanese patients with a high prevalence of cardiovascular problems[J].Clinical and experimental hypertension,2014, 36(6):433-440.

[8] 韓瑩,朱翊,傅得興.非布司他治療高尿酸血癥伴痛風的藥理與臨床評價[J]中國新藥與臨床雜志,2010,08:635-638.

[9] 祝曉雨, 趙志剛, 韓容.治療痛風藥物非布司他的臨床應用與進展[J].藥品評價,2014,11(20):22-28.

[10] Bruce S P.Febuxostat:a selective xanthine oxidase inhibitor for the treatment of Hyperuricemia and gout[J].Ann Pharmacother, 2006,40(12):2187-2194.

[11] Schumacher H R,Becker M A,Wortmann R L,et al.Effects of febuxostat versus Allopurinol and placebo in reducing serum umte in subjectswith hyperuricemia and gout：a 28-week, phase lII,randomized,double-blind,parallel-group trial[J]. Arthritis Rheum,2008,59(11):1540-1548.

[12] 李翠霞.厄貝沙坦聯合愛西特治療慢性腎衰竭并高尿酸血癥的臨床研究[J].中國中醫藥咨訊,2010,2(15):123.

[13] 賈少丹,王顏剛,李慧鳳,等.不同尿酸濃度與氧化應激和內皮損傷指標研究[J].中華內科雜志,2008,47(8):638-641.

[14] 馬玲,王莉, 周 勇, 等.血清維生素 A、C、E 水平與尿酸水平的相關性[J].中國老年學雜志,2013,33(12):2742-2744.

2017-02-27）

（本文編輯：嚴瑋雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.11.2017-398

安吉縣科技計劃項目（201416）

313300 安吉縣人民醫院風濕科（邵俊華、陳春燕、周華俊、蔣飛、周宇一、鄭勰、李琴、陳連珍）；浙江醫院風濕科（袁放）

邵俊華，E-mail：hehe1978@163.com