枸櫞酸坦度螺酮和鹽酸丁螺環酮治療第二代抗抑郁藥所致性功能障礙的對照研究

顧成宇 邢葆平 張瀅 魏紅輝 孫寧寧

枸櫞酸坦度螺酮和鹽酸丁螺環酮治療第二代抗抑郁藥所致性功能障礙的對照研究

顧成宇 邢葆平 張瀅 魏紅輝 孫寧寧

目的 比較枸櫞酸坦度螺酮和鹽酸丁螺環酮治療第二代抗抑郁藥所致性功能障礙中的療效和安全性。方法 選取56 例符合 DSM-IV-TR 藥物所致性功能障礙診斷標準的患者，按照隨機數字表法分為枸櫞酸坦度螺酮研究組（研究組）和鹽酸丁螺環酮標準對照組（對照組），每組 28 例。兩組患者分別接受 6 周枸櫞酸坦度螺酮（40mg/d）或鹽酸丁螺環酮（40mg/d）治療。基線時和治療第 2、4、6 周采用亞利桑那性體驗量表（ASEX）和不良反應量表（TESS）評定療效和不良反應。 結果 兩組患者 ASEX 總分在治療第2、4、6 周和基線相比均明顯降低（均 P＜0.05），但兩組間比較均無統計學差異（均 P ＞0.05）。兩組 TESS 總分在第 2 周均較基線明顯增高（均 P＜0.05）；對照組 TESS 總分在第 2 周高于研究組，且有統計學差異（P＜0.05）。兩組 TESS 總分在基線、治療第 4、6 周均無統計學差異（均 P ＞0.05）。 結論 枸櫞酸坦度螺酮和鹽酸丁螺環酮均能有效治療抗抑郁藥所致性功能障礙，且不良反應均較少，有較好的臨床應用價值。

枸櫞酸坦度螺酮 鹽酸丁螺環酮 抗抑郁藥 性功能障礙

【 Abstract 】 Objective To compare the efficacy and safety between Tandospirone and Buspirone in treatment of sexual dysfunction associated with antidepressants. Methods Fifty six patients,who received new generation antidepressant therapy for at least 8 weeks,and developed sexual dysfunction met the criteria of DSM-IV-TR,were enrolled in the study.Patients were randomly assigned to a 6-week trial with tandospirone(study group,n=28,40mg/d)or buspirone(control group,n=28,40mg/d). Outcomes were evaluated by using Arizona Sexual Experience Scale(ASEX)for efficacy and Treatment Emergent Symptom Scale (TESS)for adverse effects at the baseline,and the end of wk2,wk4 and wk6. Results Compared to baseline,patients in both groups presented significantly improvement in sexual function at the end of wk2,wk4 and wk6(P＜0.05).There were no significant in the total scores of the ASEXbetween the two groups after treatment.At wk2 the TESS score in both groups was higher than that of baseline(P＜0.05),and TESS score in control group was higher than that in study group(P ＜0.05).However,there were no significant differences in TESS scores between baseline and those at wk4 and wk6 in both groups(P ＞0.05). Conclusion Tandospirone and buspirone are effective in treatment of antidepressant-associated sexual dysfunction with mild adverse effects.

【 Key words 】 Tandospirone Buspirone Anti-depressive agents Sexual dysfunction

抑郁癥是導致嚴重致殘的公共健康問題，年患病率高達 6.6%，終身患病率高達 16.2%[1]。長期服用抗抑郁藥維持治療是標準治療方案，目前第二代抗抑郁藥如選擇性 5 羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS）、5 羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIS）已經成為臨床上主要的抗抑郁藥物。但是第二代抗抑郁藥所致性功能障 礙 的 發生 率較 高 ，有 文獻 報 道高 達 60% 以上[2-3]，嚴重妨礙了患者正常的夫妻生活，影響家庭和諧,從而成為停藥的主要原因[4-5]，也已成為抑郁癥、焦慮障礙復發的重要原因。有文獻表明抗抑郁藥所致性功能障礙與5 羥色胺（5-HT1A）受體阻斷作用有關 ，5-HT1A受 體激動劑如鹽酸丁螺環酮，可以有效治療抗抑郁藥所致的性功能障礙[6]，并得到了美國精神病學會（APA）抑郁癥指南推薦[7]。枸 櫞 酸 坦 度螺 酮 作 為 新 的 5-HT1A受 體 激 動劑，是否可以有效治療抗抑郁藥所致的性功能障礙？國內外目前較少相應的臨床研究（僅檢測到本課題組于2016 年 5 月發表的小樣本臨床研究[8]），未發現與標準藥物進行臨床對照研究。筆者就枸櫞酸坦度螺酮和鹽酸丁螺環酮治療抗抑郁藥物所致的性功能障礙進行臨床對照研究，旨在為解決患者的臨床實際問題提供新的選擇。

1 對象和方法

1.1 對象 收集我院 2015 年 12 月至 2016 年 11 月精神科門診患者92例，根據納入及排除標準，最終納入56 例。按照隨機數字表法分為研究組和對照組，各 28例。所有患者均至少獲得1次臨床評估。其中研究組在治療 2 周后覺得無效而停用 2 例，兩組均失訪 2 例（均按照統計原則進入意向分析）。研究組服用鹽酸帕羅西汀 9 例，鹽酸氟西汀 5 例，草酸艾司西酞普蘭 4 例，鹽酸氟伏沙明 1 例，鹽酸文拉法辛緩釋片 6 例，鹽酸西酞普蘭 3 例；對照組服用鹽酸帕羅西汀 5 例，鹽酸氟西汀 8例，草酸艾司西酞普蘭 9 例，鹽酸氟伏沙明 2 例，鹽酸文拉法辛緩釋片 2 例，鹽酸西酞普蘭 2 例。兩組患者性別、年齡、民族、受教育程度（編碼：小學為 1、初中為 2、高中為 3、大學為 4、碩士及以上為 5）、病程、復發次數、宗教信仰、藥物種類、藥物劑量及入組時漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA-14）評分差異均無統計學意義（均 P ＞0.05），詳見表 1。本研究經我院倫理委員會批準，入組前所有受試者簽署對本研究的知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）所有患者均符合美國精神疾病診斷與統計手冊第 4 版修訂版（DSM-IVTR）描述藥物所致性功能障礙。由 2 位主治及以上精神科醫師獨立按診斷標準和操作性定義作出診斷；（2）符合抑郁癥緩解期的標準；（3）基線時（即入組時）HAMD-17 項總評分＜10 分（不是＜7 分，因為抑郁藥導致的性功能障礙會使該量表在抑郁癥緩解時評分增高）。基線時 HAMA-14 項總評分＜10 分（不是＜7 分，因為抑郁藥導致的性功能障礙會使該量表在抑郁癥癥狀緩解時評分增高)；（4）性別不限，已婚，年齡男性 22～50 歲，女性 20～45 歲且未絕經、月經基本規律；（5）服用 SSRIS 或SNRIS 中的某一種至少 8 周且劑量穩定至少 4 周；（6）經歷持續性性功能障礙至少 4 周；（7） 本人能簽署知情同意書。排除標準：（1）任何使用枸櫞酸坦度螺酮或鹽酸丁螺環酮禁忌證；（2）除抗抑郁藥外，服用了其他能夠導致性功能障礙的藥物，如利血平、西咪替丁、激素等；（3）精神活性物質濫用史；（4）妊娠期、哺乳期婦女或者預期在實驗過程中懷孕的患者；（5） 診斷為其他原因引起的性功能障礙者；（6） 泌尿生殖器畸形；（7） 子宮切除術；（8）罹患有除抑郁癥、焦慮障礙的其他精神疾病；（9）罹患有糖尿病、心臟疾病、腦卒中；（10）使用多種類型的抗抑郁藥；（11）各種原因導致的無月經半年以上者；（12）性功能障礙與環境因素以及夫妻關系因素有關。退出標準：（1）不愿意繼續服用枸櫞酸坦度螺酮或鹽酸丁螺環酮；（2）不能耐受枸櫞酸坦度螺酮或鹽酸丁螺環酮不良反應；（3）研究過程中換用不同抗抑郁藥或者改變抗抑郁藥劑量；（4）各種原因導致的停用枸櫞酸坦度螺酮或鹽酸丁螺環酮或抗抑郁藥；（5）無法進行隨訪的患者。

1.3 方法 研究組繼續服用原來治療有效的抗抑郁藥，同時加用枸櫞酸坦度螺酮（四川科瑞德制藥有限公司，5mg/粒），劑量為固定劑量 40mg/d，平均分 2 次服用；對照組：鹽酸丁螺環酮（江蘇恩華藥業股份有限公司，5mg/片）劑量為固定劑量 40mg/d，平均分 2 次服用。對患者的評估采用盲法，最后一例患者最后一次研究評估完成后揭盲。

1.4 觀察指標 療效評價：在基線、治療第 2、4、6 周末患者自評亞利桑那性體驗量表（ASEX）。ASEX 分為男性用和女性用量表，共 5 個條目，均為 6 級評分（1～6分），總分最高為 30 分，分值越高，表明臨床表現越嚴重。安全性評價：由經過培訓的精神科醫師在基線、治療第 2、4、6 周末評定不良反應量表（TESS）。HAMD-17 和HAMA-14 量表由經過培訓的 2 位精神科醫師在基線和末次時評定。

1.5 統計學處理 應用 SPSS 18.0 統計軟件。正態分布的計量資料以表示，兩組間比較采用 t檢驗，組內比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用 Bonferroni法；非正態分布的計量資料以中位數表示，組間、組內比較采用秩和檢驗。計數資料組間比較采用 χ2檢驗/ Fisher確切概率法。治療效應分析用意向性分析（intention-to-treat，ITT），ITT 人群指所有接受過至少一次研究藥物治療并且至少有一次基線后訪視的患者，安全性人群包括所有接受過至少一次研究藥物的患者。用末次觀測值結轉（last observation carried foward，LOCF）收集缺失的療效數據。

2 結果

2.1 兩組患者不同時點 ASEX 分值的比較 兩組 ASEX總分基線時無統計學差異，表明兩組患者性能障礙嚴重程度有可比性。兩組治療第 2、4、6 周和基線相比均有改善（均 P＜0.05），但兩組間在各時點比較均無統計學差異（均 P ＞0.05），詳見表 2。

表2 兩組 ASEX 總分治療前后比較（分）

2.2 兩組患者治療前后 HAMD-17 和 HAMA-14 分值的比較 兩組量表評估顯示患者均無明顯病情惡化。兩組治療 6 周后，HAMD-17 和 HAMA-14 總分，兩組量表評分比較基線均有明顯下降（均 P＜0.05），詳見表 3。

表3 兩組患者治療前后 HAMD-17 和HAMA-14分值的比較（分）

2.3 兩組患者治療前后 TESS 量表的比較 兩組 TESS量表總分基線無統計學差異。對照組治療第 2 周末 TESS總分評分高于研究組（P＜0.05）。治療第 4、6 周兩組對比無統計學差異。兩組主要的不良反應為頭痛、嗜睡、惡心、胃部不適、食欲下降等，但嚴重程度均較輕，未進行特殊處理，且隨著治療的推進而消退，詳見表 4。

表4 兩組患者治療前后 TESS 量表的比較（分）

3 討論

抑郁癥已經成為人類疾病負擔的首位疾病[9]，抗抑郁藥的長期維持治療乃至終身治療已經成為各國抑郁癥治療指南的統一認識[1，7]。抗抑郁藥所致性功能障礙可能抗抑郁藥長期維持治療最常見的不良反應，且造成了嚴重的不良后果[2]。有權威教科書表明[10]，因抗抑郁藥導致性功能障礙而換用其他 SSRIs治療，基本不能改善患者的性功能；而且換藥可能存在療效欠佳導致病情復發的風險。美國精神病學教科書，建議聯合其他藥物對抗抗抑郁藥所致的性功能障礙。基礎研究表明抗抑郁藥可能通過多種機制引起性功能障礙：其中最重要的可能是對中樞神經遞質的特異性作用，例如引起多巴胺（DA）降低或 5-HT 增加[2]。根據以上作用機制，臨床中常采用拮抗中樞 5-HT、增加 DA 能藥物能藥物，如賽庚啶等治療，但由于這些藥物本身具有不良反應，未得到廣泛使用。既往有用鹽酸丁螺環酮治療抗抑郁治療所致性功能障礙的研究[11]，且已經寫入 2010 年的 APA 的抑郁癥治療指南中[7]，且鹽酸丁螺環酮對治療抑郁癥是良好的增效劑[12]。有基礎研究文獻表明鹽酸丁螺環酮治療 SSRIs/ SNRIS所致性功能障礙的機制與其所具有的 5-HT1A受體激動作用有關[13]。有研究認為鹽酸丁螺環酮的用藥劑量應該使用較大劑量，至少需要 30mg/d。正是基于以上精神藥理學理論我們提出科學假說：枸櫞酸坦度螺酮作為新型的 5-HT1A受體激動劑藥物，對治療第二代抗抑郁藥所致性功能障礙有效。雖然目前較少相關臨床研究文獻報道。

本研究通過隨機、盲法、標準藥物對照設計，探索枸櫞酸坦度螺酮和標準藥物鹽酸丁螺環酮治療第二代抗抑郁藥所致性功能障礙的療效和安全性。本研究結果顯示，枸櫞酸坦度螺酮和鹽酸丁螺環酮均能有效改善抗抑郁藥所致性功能障礙。兩組起效時間均較快，第2 周和基線相比 ASEX 總評分就有降低，這與之前的鹽酸丁螺環酮研究結果較接近[14]；且第 4 周、第 6 周兩組均較前2周有顯著的改善。兩組在第2周的不良反應均較基線增高，且鹽酸丁螺環酮組比枸櫞酸坦度螺酮組高，有統計學差異，但兩組不良反應均呈一過性，總體耐受性均較好。

另外，HAMD-17 和 HAMA-14 分值是本研究的次要監測指標，目的之一是監測治療過程中患者病情是否存在惡化。兩組量表評估顯示研究樣本沒有明顯病情惡化。兩組治療 6 周后，HAMD-17 和 HAMA-14 總分，兩組量表評分相較基線均有明顯下降（均 P＜0.05）。本課題組成員均認為這種變化應歸功于患者的性功能改善。

枸櫞酸坦度螺酮和鹽酸丁螺環酮均能有效治療新型抗抑郁藥所致性功能障礙，兩者療效無統計學差異；兩者不良反應少、程度輕，且呈一過性，安全性高，耐受性好，但枸櫞酸坦度螺酮不良反應相對較少。兩者均可以作為治療新型抗抑郁藥所致性功能障礙的有效選擇，有較好的臨床應用價值。

由于人力、物力和時間的限制，本研究樣本量相對較小，主要評估指標相對單一，且主要是主觀的標準。未來的進一步研究可以考慮進一步擴大樣本量和進行多中心協作，并加入患者配偶的評價標準和一些客觀標準，進一步和鹽酸丁螺環酮對照驗證枸櫞酸坦度螺酮在治療第二代抗抑郁藥所致性功能障礙患者中的療效和安全性。

[1] Kupfer D J,Frank E,Phillips M L.Major depressive disorder:new clinical,neurobiological,and treatment perspectives[J].Lancet, 2012,379(9820):1045-1055.

[2] Montejo A L,Llorca G,Izquierdo J A,et al.Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents:a prospective multicenter study of1022 outpatients[J].J Clin Psychiatry,2001, 62(Suppl 3):10-21.

[3] Montejo-Gonzalez A L,Llorca G,Izquierdo J A,et al.SSRI-induced sexual dysfunction:fluoxetine,paroxetine,sertraline,and fluvoxamine in a prospective,multicenter,and descriptive clinical study of 344 patients[J].J Sex Marital Ther,1997,23:176-194.

[4] Reichenpfader U,Gartlehner G,Morgan L C,et al.Sexual dysfunction associated with second-generation antidepressants in patients with major depressive disorder:results from a systematic review with network meta-analysis[J].Drug Saf,2014,37(1): 19-31.

[5] Taylor M J,Rudkin L,Bullemor-Day P,et al.Strategies for managing sexualdysfunction caused by antidepressants[J]. Cochrane Summaries,2013,5:6.

[6] Hu X H,Bull S A,Hunkeler E M.Incidence and duration of side effects and those rated as bothersome with selective serotonin reuptake inhibitor therapy for depression:patient report versus physician estimate[J].J Clin Psychiatry,2004,65(7):959-965.

[7] Gelenberg A J,Freeman Chair,Marlene P,et al.Practice Guideline for the therapy of Patients With Major Depressive Disorder[H]. Third Edition,2010,10.

[8] 顧成宇,邢葆平,張瀅,等.枸櫞酸坦度螺酮治療抗抑郁藥所致性功能障礙的療效和安全性研究[J].浙江醫學,2016,38(10):715-717.

[9] Smith K.Mental health:a world of depression[J].Nature,2014, 515（7526）:181.

[10] Robert E H,Stuart C Y,Glen O G,et al.Textbook of Psychiatry [M].Virginia:The American psychiatric publishing,2013:26.

[11] Michelson David,Bancroft John,Targum Steven,et al.Female Sexual dysfunction Associated With Antidepressant Administration:A Randomized,Placebo-Controlled Study of Pharmacologic Intervention[J].Am J Psychiatry,2000,157:239-243.

[12] Rush A J,Trivedi M H,Wisniewski S R,et al.Acute and longerterm outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps:a STAR*D report[J].Am J Psychiatry,2006, 163(11):1905-1917.

[13] Mikael Landen,Elias Eriksson,Hans Agren,et al.Effect of Buspirone on Sexual Dysfunction in Depressed Patients Treated With Selective Serotonin Reuptake Inhibitors[J].Journal of Clinical Psychopharmacology,1999,19(3):268-271.

[14] 李一云,屠監源.丁螺環酮在 42 例抗抑郁藥所致性功能障礙患者中的運用[J].中國新藥與臨床雜志,2004,23(11):813-815.

Comparison ofefficacy and safety between Tandospirone and Buspirone in treatmentofsexualdysfunction associated with antidepressants

GU Chengyu,XING Baoping,ZHANG Ying,et al.
Department of Psychiatry， Zhejiang Tongde Hospital,Hangzhou 310012,China

2017-03-01）

（本文編輯：嚴瑋雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.11.2017-415

310012 杭州，浙江省立同德醫院精神科，浙江省精神衛生中心

邢葆平，E-mail：xbp2003@hotmail.com