微波消融在結直腸癌肝轉移中的應用

劉宇　劉也夫

【摘要】 結直腸惡性腫瘤作為全球最為常見的癌癥一，其發病率逐年遞增且死亡人數居高不下。因此，如何減少結直腸惡性腫瘤的患病人數及提高患者的生存率成為目前急需解決的問題之一。相關數據顯示，25%的初次確診患者已經發現同時性肝臟轉移灶，另外75%的患者在后續的治療過程中約有20%發現肝轉移灶。國際上公認的根治結直腸惡性腫瘤肝臟轉移（colorectal liver metastases，CRLM）灶金標準為開腹手術，然而僅有20%左右的患者適合行肝轉移灶切除。目前，熱消融治療在臨床上的應用逐年增加，得到了結直腸癌肝轉移患者的認可。本文對近年來結直腸惡性腫瘤肝臟轉移患者微波消融治療的研究現狀進行系統綜述。

【關鍵詞】 結直腸癌； 肝轉移； 微波消融

Application of Microwave Ablation in Liver Metastasis of Colorectal Cancer/LIU Yu，LIU Ye-fu.//Medical Innovation of China，2017，14（14）：134-138

【Abstract】 Colorectal cancer is one of the most common cancers in the world，and its incidence is increasing year by year and the number of deaths is high.Therefore，how to reduce the number of patients with colorectal cancer and improve the survival rate of patients has become one of the urgent problems to be solved.Data show that 25% of patients with initial diagnosis of liver metastases have been found at the same time，another 75% of patients in the follow-up treatment of about 20% of the liver metastases.Internationally accepted radical resection of colorectal cancer liver metastases（colorectal liver metastases，CRLM） gold standard for open surgery，but only about 20% of patients with liver metastases resection.At present，the application of thermal ablation therapy in the clinical year by year，get the recognition of colorectal cancer patients with liver metastases.In this paper，the recent research status of microwave ablation in patients with colorectal cancer with liver metastasis is reviewed.

【Key words】 Colorectal cancer； Liver metastasis； Microwave ablation

First-authors address：Dalian Medical University，Dalian 116044，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.036

近年來，結直腸癌的發病率逐年遞增[1]。相關資料表明，在全部確診的結直腸癌患者中，有超過50%的患者同時被發現肝臟轉移[2]。如果對肝轉移灶進行手術切除治療，其5年生存率能夠達到30%～50%[3]。然而，超過80%的患者失去了手術的機會。所以，尋求一種可操作性強且治療效果與手術切除相當的替代治療成為必要。微波消融技術為近年來應用較為廣泛的腫瘤毀損方法[4]，其能在一定程度上有效的毀損腫瘤組織，達到與手術相當的治療效果。本文將對微波消融治療結直腸癌肝轉移灶的有效性、安全性及并發癥進行論述，并對其在臨床中的應用進行展望。

1 微波消融治療結直腸癌肝轉移的原理

微波消融最初于1970年由Tabuse應用于肝部分切除后的止血。近年來，隨診診療思維的改變，其被逐漸應用于肝臟原發及繼發惡性腫瘤的治療。通過輻射電極將電磁波能量傳入組織，并在輻射電極周圍達到一定的輻射場覆蓋范圍，組織中的極性分子和帶電離子在微波交變電場中相互摩擦進而引起生物體致熱效應，而這種高溫的產生依賴于作為偶極分子的水分子不停地高速翻轉運動摩擦產生[5]。利用微波對含水組織具有加熱速、效率高的優點，短時間內在局部組織產生高溫，從而利用腫瘤具有不耐高溫的特點使其發生不可逆性凝固性壞死。

2 微波消融治療結直腸癌肝轉移灶的臨床應用

近年來，隨著研究的深入，微波消融在結直腸惡性腫瘤肝臟轉移灶中的應用日益廣泛。早在2000年，關于微波消融與手術切除治療結直腸惡性腫瘤肝臟轉移灶的對比就有相關研究。Shibata等[6]根據手術方式的不同，將30例結直腸惡性腫瘤肝臟轉移患者隨機分成兩組，分別行微波消融治療和手術切除治療，對比兩組12、24、36個月累積生存率、平均存活時間及術中出血量多少。結果顯示，微波消融組與手術切除12、24、36個月累積生存率分別為71%、57%、14%，69%、56%、23%，微波消融組以27個月的平均生存時間稍長于手術切除組的25個月，術中失血量方面，微波組以360 mL遠低于手術切除組的960 mL。該研究充分說明了微波消融在結直腸癌肝轉移灶治療方面是十分可行的，而對于那些存在開刀手術切除禁忌證的患者來說，無疑為其提供了新的根治性治療手段。

對于微波消融處理結直腸惡性腫瘤肝臟轉移的大樣本研究較少，2013年Groeschl等[7]將198例結直腸惡性腫瘤肝臟轉移患者納入研究。198例患者共403個肝轉移灶，轉移灶最大徑中位數為2 cm，均行微波消融處理。結果顯示，完全消融率為97.5%，術后復發率5.2%，3、5年無瘤生存率分別為34%、9%，中位無瘤生存時間為24.5個月，3、5年累積生存率分別為45%、17%，中位生存時間32.1個月。因此，微波消融在處理結直腸惡性腫瘤肝臟轉移灶過程中是行之有效的。許世磊等[8]在結直腸惡性腫瘤肝臟轉移臟微波消融方面的相應研究同樣也證實了微波消融的有效性。其對42例結直腸惡性腫瘤肝臟轉移患者行微波消融治療，并對研究結果進行統計分析。結果顯示，患者的12、36、60個月無瘤生存率及累積生存率分別為86.4%、88.3%，54.6%、72.5%，16.2%、21.7%，中位無瘤存活時間及中位存活時間分別是19、20.5個月。

對于一部分位置特殊的肝轉移灶，單純的經皮微波消融很難將腫瘤完全損毀，甚至容易造成周圍臟器的損傷，針對這一問題，腹腔鏡聯合微波消融漸漸進入人們視線，對于其的研究也日益增多[9-10]。2008年Jagad等[11]對微波消融聯合腹腔鏡治療結直腸癌患者進行了研究分析，共納入57例患者。術后表明，患者中位存活時間為22.6個月，并且未發生危及生命的嚴重副反應，僅有4例出現了肝膿腫，并且2例自行吸收，剩余2例經過對癥治療也順利恢復。腹腔鏡微波消融解決了拓寬了微波消融的應用范圍，并且避免了因開腹手術給患者帶來的痛苦，以及大大縮短了患者的住院時間，降低了患者住院期間的花費。Seki等[12]關于完全經皮微波消融治療結直腸癌肝轉移患者的研究表明，患者的中位生存期能夠達到24.2個月。在全部完全消融的病例中，未發現復發。在不全消融的病例中，2例發生了原位復發，經過補充消融后轉移灶毀損完全。經皮微波消融在處理結直腸惡性腫瘤肝臟轉移灶方面經濟、微創、有效，治療效果與手術切除治療效果相當。

微波消融能否同手術切除一樣，成為晚期結直腸惡性腫瘤肝臟轉移治療的首選，逐漸成為醫務工作者研究的重點[13-17]。轉移灶大小對于消融效果影響方面，朱衛華等[18]曾進行相關研究。研究以結直腸癌肝轉移灶大小為分組標準，將24例患者分為兩組，并對其消融結果進行研究分析。結果顯示，3 cm以下病灶的完全消融率明顯高于3 cm以上的病灶，可見轉移灶的大小對于治療效果有顯著的影響。12、24、36個月累積生存率分別為83.3%、54.3%、23.3%。對于結直腸惡性腫瘤肝臟轉移行微波消融聯合手術切除治療效果方面的對比，Stattner等[19]對43例患者進行研究。根據處理手段的不同進行分組，微波消融組和聯合組分別為15、28例。研究結果顯示，兩組術后復發率分別為7.1%、2.4%，兩組1、3年累積生存率分別為90%、36%，兩組1、3年無瘤生存率分別為24%、8%，差異均無統計學意義（P>0.05）。因次，微波消融在結直腸惡性腫瘤肝臟轉移患者的治療中是微創、有效的。并且由于微波消融較大的消融碳化范圍，使其術后復發率相較其他熱消融治療手段低[20-24]。

相關研究還表明，對于直徑小于3 cm的肝轉移灶，微波消融術后復發率僅有3.6%，而手術切除術后復發率卻達到了9%[25]，雖然不除外病例選擇等諸多方面因素的影響，但這一結果還是在一定程度上說明了微波消融治療結直腸癌肝轉移灶的有效性。

3 微波消融的安全性及術后并發癥

相對與手術切除治療，微波消融的治療方式決定了其較高的安全性及較低的并發癥發生率。肝轉移灶手術切除后并發癥很多，由于肝功能受損所帶來的轉氨酶升高、凝血功能異常、低蛋白血癥、腹腔積液及肝性腦病，以及術中周圍臟器損傷、腹腔出血、膽道損傷等，這些并發癥多需要術后長期恢復治療。而作為微創治療手段之一的微波消融，也同樣會產生相應的并發癥。較為常見的是被稱為“迷走反射綜合征”的反應，患者常常表現為間斷低熱、出汗增加、肝區隱痛等。出現上述癥狀的患者，多數在對癥治療后恢復正常。當然，微波消融偶爾也會出現一些嚴重并發癥，如腹腔出血、空腔臟器穿孔等，一旦發生，如不進行積極有效的治療，患者可能存在死亡風險。

關于微波消融治療相關并發癥的發生率及種類Livraghi等[26]曾經做過相關研究，研究對象為187例結直腸癌肝轉移患者，對他們均進行微波消融治療，記錄比較術后并發癥種類及各并發癥數量。結果顯示，187例患者中，181例出現了輕度并發癥，6例出現了較為嚴重并發癥，未出現死亡病例。6例較為嚴重的并發癥分別為腹腔內出血、膽道狹窄、腫瘤種植、胸腔積液、肝臟膿腫、皮膚穿刺點膿腫。發生胸腔積液的患者，考慮是由于腫瘤位于近膈頂部，消融過程中熱量傳導，損傷膈肌，出現胸膜腔反應性積液，短期內自行吸收。膽道狹窄患者，根據術后膽道造影結果顯示，膽道變異，術中未充分重視，經過激素及相應對癥治療，順利出院。2例膿腫患者，均為糖尿病患者，術后在血糖控制方面不是十分嚴格，分別經過穿刺引流均順利康復。腫瘤針道轉移者，由于其微波消融前進行了穿刺取病理，考慮穿刺針道與微波消融針道不一致造成。而腹腔出血患者考慮為凝血功能差所致，經過止血、補充凝血因子治療后恢復。

Stattner等[19]對26例結直腸惡性腫瘤肝臟轉移患者行微波消融治療，術后對患者出現的各種并發癥進行研究分析。研究表明，術后最常見并發癥為發熱及腹痛，26例患者均出現，嚴重并發癥為膽汁瘤、肝臟膿腫、十二指腸穿孔、急性腹膜炎，分別為2、1、1、1例。在生存期方面，Bhardwaj等[27]曾對31例失去根治性切除機會的結直腸癌肝轉移患者進行研究分析。31例患者均行微波消融治療，結果顯示中位生存期達到29個月，36個月累積生存率為40%。意大利多中心回顧性研究表明，736例行微波消融的肝腫瘤患者，其并發癥發生率僅為2.9%，并且沒有相關死亡病例[28]，充分說明微波消融治療是一種安全的、適應范圍廣泛的治療手段。近年來，因心臟相關疾病植入起搏器的患者日益增多，而熱消融技術對于這些患者血流動力學能否造成嚴重影響，研究表明，對靠近心包的肝左外葉轉移灶進行消融過程中，患者出現一過性房性早搏，但很快消失，并未造成嚴重的血流動力學改變[29]。目前，相關資料顯示，微波消融處理結直腸惡性腫瘤肝臟轉移灶過程中微創、有效，近期療效可[30]，但對于其在結直腸惡性腫瘤肝臟轉移灶治療中的遠期療效尚無相關證據證實，仍需要進行探索分析 。

4 微波消融治療結直腸癌肝轉移灶展望

目前，微波消融治療在臨床上得到了廣泛的應用，證明了其優良的療效及較高的安全性。微波消融相比較其他消融技術具有各種潛在優勢，比如相對于射頻消融來說，其幾乎不受熱沉降效應的影響，從而保證了腫瘤組織的完全損毀，顯著降低了局部復發率[31-32]。在近期療效方面，微波消融治療能夠有效地滅活轉移灶、減輕患者的腫瘤負荷，使結直腸癌肝轉移患者顯著獲益，而在長期療效方面，尚無相關臨床研究，需進行探索分析。結直腸癌肝轉移灶微波消融治療常見的并發癥有出血、膽漏、肝功能衰竭、胃腸道損傷等[33]，多因術后引流不暢造成。出血、膽漏、肝功能衰竭、胃腸道損傷等并發癥發生率已明顯降低，無治療相關死亡病例。

對于結直腸癌患者，雖然進行了根治性手術治療或微波消融治療，但由于惡性腫瘤復發轉移的生物學特性，很多患者在短期內出現新發肝轉移灶或因局部切除不凈造成原位復發，內科及其他輔助治療不能控制腫瘤進展的情況下，難免需要再次外科治療。開腹肝轉移灶切除手術，在首次人體解剖結構正常情況下，不需要考慮腹腔粘連以及正常組織結構改變這方面的問題，而當進行第二次甚至多次手術時，就不得不面對腹腔粘連的問題，嚴重的腹腔粘連甚至無法游離至肝臟組織，有時即使能夠游離出肝臟，充分暴露出轉移灶部位，也會造成不同程度的周圍臟器損傷，例如結腸破裂、膈肌缺損等，這對于患者的預后會造成嚴重的影響。而經皮微波消融因其不需要進入腹腔，僅僅是在影像學引導下進行操作，并且能夠實施觀察手術的進展，大大減小了手術造成的副損傷，并且其初次治療不影響其下次甚至反復治療的開展，體現出其能夠反復多次進行病灶治療的優勢[34]。這對于肝臟再次復發轉移灶的患者來說，無疑為其提供了獲得長期存活的手段。

任何治療手段都不會只有其好的一面，都會或多或少存在短板。結直腸癌肝轉移患者在接受微波消融治療的過程中，能夠取得較好的腫瘤滅活效果，但其依然存在不足之處。首先，微波消融其毀損范圍是一個半徑約為5 cm的球形，而這對于一般規則的轉移灶來說已經足夠將其覆蓋毀損，但是臨床上發現很多轉移灶形狀不規則，例如長條形肝轉移灶，一次消融可能無法完全滅活腫瘤組織，為達到根治性治療目的，必然需要反復多次進行微波消融，以覆蓋腫瘤組織，而這無形中延長了手術時間，加重了患者術中損傷，延長了患者術后恢復時間。其次，對于一些轉移灶位于大血管附近的患者來說，血流造成了熱量的流失，不能達到完全損毀的目的；再者，為了避免重要血管的損傷，不得不降低微波消融功率，這也增加了腫瘤復發的可能。

近年來，隨著結直腸癌治療理念的改變，多種治療手段聯合治療逐漸應用于臨床患者的治療，其較單一手段的處理有效性更為顯著，毒副作用的出現率更低，為延長結直腸惡性腫瘤肝臟轉移患者生存期提供了新的手段。肝動脈化療栓塞術常常被用于中晚期肝臟惡性腫瘤的姑息性治療，其作用原理為既避免了化療藥物對全身其他臟器的毒副作用，使化療藥物在轉移灶中聚集，提高了化療藥物的局部濃度，利用栓塞劑閉塞腫瘤供血動脈，使腫瘤組織缺血壞死，從而實現滅活腫瘤的目的。介入栓塞治療不僅具有直接毀損腫瘤組織的作用，而且其也能聯合微波消融對結直腸癌肝轉移灶進行治療，且能達到較單一處理更優的療效。因為介入栓塞治療結直腸癌肝轉移可以最大程度的利用組織缺血和炎癥反應，使轉移灶局限并且限制了消融過程中熱量的散失，提高了消融效率，并且經過化療栓塞的轉移灶對于熱量的耐受性顯著下降，從而提高了微波消融的治療效果。作為結直腸癌肝轉移局部治療手段之一的微波消融，僅僅能夠對目前影像學所能發現的轉移灶進行治療，而結直腸癌確是一種全身性疾病，如果不進行全身治療，其復發轉移必將短期內發生。

因此，探索微波消融與化療、生物治療及基因治療等多種全身治療手段的聯合治療成為了目前熱點。聯合微波消融治療的全身系統性治療將逐漸替代單一的處理方式，為結直腸惡性腫瘤肝臟轉移患者減輕腫瘤負荷、延緩腫瘤細胞全身遠處轉移、提高轉移灶療效從而提高結直腸癌肝轉移患者生存質量、延長生存時間。

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（收稿日期：2017-04-06） （本文編輯：程旭然）