浙江省血友病診療專家指導意見

浙江省醫師協會血液科醫師分會

●專家共識

浙江省血友病診療專家指導意見

浙江省醫師協會血液科醫師分會

第一部分 前言

血友病是一種遺傳性出血性疾病，呈X染色體連鎖隱性遺傳。由于凝血因子Ⅷ或Ⅸ基因突變使凝血因子Ⅷ或Ⅸ產生減少所致。血友病是一種終身疾病，目前輸注凝血因子是唯一有效的治療手段。經過治療，患者可以和正常人一樣，創造財富，反哺社會。相反，血友病患者一旦致殘，將終身成為社會的負擔。全球近1/4的血友病患者在中國，而只有不到5%的血友病患者在接受治療。此外，缺乏正規綜合治療也讓患者們常事倍功半。擴大血友病相關的專科醫護人員隊伍并提高其專業水平，是改善血友病治療現狀的當務之急。引進國際先進的血友病治療理念、方法和藥物將對改善我國的血友病治療現狀大有裨益。

基于上述原因，浙江省數位血液科、骨科、康復科、護理部等知名專家，聯合撰寫《浙江省血友病診療專家指導意見》（以下簡稱《指導意見》），目的就是希望讓基層醫務人員系統地了解血友病的相關知識，早期干預，預防出血，及時治療防止殘疾，提高血友病患者的生存質量，減輕社會和家庭負擔，全面實現血友病管理的規范化、專業化、科學化。提倡血友病診療的核心宗旨：預防為先、精準治療、綜合關懷、多學科合作。

本《指導意見》包括血友病概述、血友病的按需治療、血友病的預防治療、血友病的康復/物理治療、血友病骨科圍手術期的處理、血友病抑制物的診治、血友病的兒科治療、血友病的心理治療/綜合關懷、護理和教育、凝血因子制品簡介等。

（浙江大學醫學院附屬第一醫院 麥文淵）

第二部分 概述

1.血友病的流行病學資料

血友病分為A、B兩型。血友病A是凝血因子Ⅷ缺乏所導致的出血性疾病，約占先天性出血性疾病的85%，根據世界衛生組織（WHO）和世界血友病聯盟（WFH）1990年聯合會議的報告，血友病A的發病率約為15～20/10萬人口，歐美各國統計，約為5～10/10萬人口，中國血友病A發病率約為3～4/10萬人口。血友病B，又稱凝血因子Ⅸ缺乏癥，發病率約1.0～1.5/10萬人口，占血友病的15%～20%。

2.血友病的臨床表現

血友病A與血友病B的臨床表現相同，表現為外傷后或自發性關節、肌肉和深部組織出血，也可胃腸道、泌尿系統和中樞神經系統出血。出血所導致的壓迫及周圍神經受累可引起麻木、肌肉萎縮；壓迫血管可發生組織壞死；上呼吸道壓迫可引起窒息。根據FⅧ或FⅨ的活性水平，分為輕型、中型和重型（見表1）。

表1 血友病的臨床分型

其中，以關節出血最常見（占所有出血表現的70%～80%），是血友病最常見且最具特征性的出血表現，也是血友病患者致殘的主要原因。臨床表現為關節腫脹、活動障礙，反復出血導致關節畸形。

3.血友病的實驗室檢查

1）初篩試驗：

血小板計數正常；凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）均正常；凝血酶原消耗試驗（PCT）、部分凝血活酶時間（APTT）延長。

2）FⅧ、FⅨ因子活性測定：

凝血因子Ⅷ活性（FⅧ:C）、凝血因子Ⅸ活性（FⅨ:C）均明顯減少；血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）正常。

3）抑制物檢測：

a）抑制物大多產生于使用凝血因子制劑的前75個暴露日內，其中第10～20個暴露日的風險最高。因此，血友病患者在第1～50個暴露日應定期進行抑制物檢測。即使在第50個暴露日之后，患者仍應每年檢測兩次，直至完成第150～200個暴露日，此后，每年至少檢測1次。

b）此外，在出現以往常用劑量的凝血因子制劑輸注后止血效果越來越差、出血越來越難控制時應及早到有條件的血友病中心檢測抑制物。

c）任何手術之前也應進行抑制物篩查。

4）基因診斷：

血友病分子水平存在著顯著的遺傳異質性，基因診斷血友病是一種有效精確快速的方法，目前主要采用PCR進行基因分析。針對血友病患者及攜帶者應進行基因篩查和產前診斷。

4.血友病的診斷

1）臨床診斷的標準：

a）多為男性患者（女性純合子極少見）,有或無家族史，有家族史者符合X性聯隱性遺傳規律。

b）關節，肌肉，深部組織出血，有或無活動過久，用力，創傷或手術后異常出血史，嚴重者可見關節畸形。

c）實驗室檢查結果陽性。

2）鑒別診斷：

a）血友病A需要與血管性血友病（vonWillebrand’s disease，vWD）相鑒別vWD的發生與FⅧ在體內的載體von Willebrand因子（vWF）缺乏有關。因此，在vWD中FⅧ的水平也下降，雖然下降的幅度在不同的患者中可能有較大的差異。在vWD的患者中，FⅧ的合成雖然是正常的，但是由于其載體vWF水平下降而在體內的半衰期縮短。將vWD與血友病A鑒別診斷的其他表現有出血時間延長、vWF抗原水平下降、瑞斯托霉素誘導的血小板聚集下降等。

b）血友病A需要與獲得性因子Ⅷ缺乏相鑒別（獲得性血友病A）多由于血液中有抗FⅧ抗體存在所致，其出血的臨床表現與血友病A基本相同，但是出血程度往往較重。本病可發生于以往健康者、女性（尤其妊娠期）、老年人，以及某些免疫性疾病患者。實驗室檢查方面，APTT延長，且等量正常血漿不能糾正，檢測抑制物（抗FⅧ抗體）滴度增高，對鑒別更為準確。

5.血友病的治療

血友病治療包括：替代與輔助治療、物理/康復治療、手術治療、抑制物治療、基因治療和心理治療/綜合關懷等。

（溫州市人民醫院 謝炳壽，朱永林）

第三部分 血友病的按需治療

替代治療是指通過輸注缺乏的凝血因子以達到止血、或者預防出血的目的，包括按需治療與預防治療。按需治療指每次出血后給予替代與輔助治療，以達到止血的目的。出血后應盡快治療（2h以內），以便盡快恢復功能，防止繼發性損害；即使懷疑出血也應馬上治療。輔助治療則多用于輕型血友病患者。

1.血友病A的按需治療[1-2]

首選基因重組FⅧ制劑，其次為病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無條件者可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。

1）在沒有抑制物的情況下，靜脈輸注1U/kg FⅧ，可提高大約2%FⅧ因子水平。首次劑量的計算方法是：患者的體重（kg）乘以希望提高的因子水平（%），再乘以0.5。

舉例：50kg×40%（希望提高的因子水平）×0.5= 1 000U的FⅧ。建議的因子水平和依據出血疾病類型確定的按需治療療程參照表2。

2）FⅧ的半衰期大約為8～12h，要使體內FⅧ保持在一定水平需每8～12h輸注首次劑量一半[3]，直到出血停止或傷口結痂。

2.血友病B的按需治療[1-2]

按需治療的FⅨ濃縮物可分為兩類：純化的FⅨ濃縮物，和含有Ⅸ因子的凝血酶原復合物濃縮物（PCC）。純化的FⅨ產品沒有引起血栓或者彌散性血管內凝血（DIC）的危險；但使用大劑量PCC有可能發生這種危險。

1）在沒有抑制物的情況下，靜脈輸注1U/kg FⅨ或PCC，可提高大約1%FⅨ水平。劑量的計算方法是：患者的體重（kg）乘以希望提高的因子水平（%）。

舉例：50kg×40%（希望提高的水平）=2 000U血漿來源的FⅨ。建議的因子水平和依據出血疾病類型確定的治療療程參照表2。

2）FⅨ的半衰期大約為18～24h，在首劑給予之后每12～24h輸注首次劑量一半[3]，直到出血停止或傷口結痂。

3）對于存在FⅨ抑制物的患者輸注FⅨ濃縮物時，可能會發生過敏反應或腎病綜合征。對于此類患者，應慎用FⅨ，并在輸注因子時應使用腎上腺皮質激素。

3.其他替代治療方法[1-2]

1）新鮮冰凍血漿（FFP）：1ml新鮮冰凍血漿中含有1單位FⅧ因子及FⅨ因子。使用FFP，通常很難使FⅧ因子水平超過30%、FⅨ因子水平超過25%。最好只用于不具備凝血因子濃縮物的情況。

表2 血友病患者出血或手術的按需治療方案

2）冷沉淀：冷沉淀含有大量的FⅧ（約3～5U/ml），vWF，纖維蛋白原及FⅧX（但不含FⅨ或FⅪ）。由200～250mlFFP制備30～40ml的冷沉淀中含有70～80IU的FⅧX。

4.血友病的輔助治療[2]

主要用于輕型血友病的治療。

1）去氨基－8－D－精氨酸加壓素（DDAVP）：能提高血漿中FⅧ和VWF的水平。每次劑量一般為0.3μg/kg，置于30～50ml 0.9%氯化鈉溶液快速溶入后靜脈注射，每12h/次，1～3天為1個療程。對有血栓病史或者有心血管疾病的患者，在使用去氨加壓素時應該特別小心；幼兒慎用，2歲以下兒童禁用。DDAVP不影響FⅨ的水平，對血友病B的治療無效。

2）氨甲環酸：氨甲環酸對牙科手術特別有效，可用于控制由于長牙和掉牙引起的口腔出血。氨甲環酸通常以口服片劑給藥，3～4次/d；拔牙后通常服用7天，可預防術后出血。但有泌尿系統出血和休克、腎功能不全時慎用或禁用纖溶制品。

（杭州市第一人民醫院 高大泉）

第四部分 血友病的預防治療

目前，預防治療已成為血友病患者有效避免殘疾的治療方法。

1.預防治療的分類：

1）持續預防治療：持續預防治療基于開始預防治療的年齡和基礎狀態，可分為三種：初級預防、二級預防與三級預防。

a）初級預防：在不超過1次關節出血且沒有發現關節病變和3歲之前開始進行規律、持續的凝血因子替代治療（＞46周/年）。這些患者將來可能不會出現關節病變。

b）二級預防：在2次或2次以上關節出血但無體格檢查或影像學檢查發現關節損害的證據時開始進行規律、持續的凝血因子替代治療。

c）三級預防：在出現關節損害后開始進行規律、持續的凝血因子替代治療。這類患者的治療目標是延緩關節病變進展速度，減輕疼痛和炎癥，維持其活動能力。劑量及頻率同初級預防。

2）間歇預防治療：在一個時期內為了預防出血發作給予的治療，一年內治療時間不超過45周。

2.標準預防治療方案：

標準預防治療的目標是提高凝血因子水平到1%以上，減少出血風險。目前國際上常用的兩種基于體重的預防治療方案為：

1）Malmo方案：每次25～40U/kg，血友病A患者每周給藥3次，血友病B患者每周給藥2次。

2）Utrecht方案：每次15～30U/kg，血友病A患者每周給藥3次，血友病B患者每周給藥2次。

3.個體化治療

應根據年齡、靜脈通路、出血表現、活動量大小制定個性化方案。為患者提供最理想、經濟、有效的預防治療方案。

4.預防治療的療效評估

1）預防治療的目的是防止出血和關節損傷[4-5]。因此，評估預防治療的療效指標即年出血率、年關節出血率以及關節功能等主要指標。關節功能評估包括影像學評估和功能評分兩方面。影像學評估有X線、磁共振成像（MRI）和超聲檢查三種方法。功能評分采用的是國際血友病關節功能評分（HJHS），國外學者建議血友病患者至少每年評估1次。

2）當預防治療療效不佳時，應注意檢測是否有抑制物產生。

5.血友病預防治療的目的 詳見表3。

表3 分級預防與目的

（杭州市紅十字會醫院 許曉峰，徐玲）

第五部分 血友病的康復/物理治療

1.急性出血期康復

出血后及時注射因子以及RICE的方法。

RICE：

R 休息（rest）：將出血肢體用枕頭或吊帶/繃帶抬高置于舒適體位休息，限制出血關節的活動。

I 冰敷（ice）：用毛巾包住冰塊/冰袋，敷在出血部位，持續15min、停20min，交替進行。禁用熱敷。

C 壓迫（compress）：用彈性繃帶或彈性襪包扎出血部位。對于肌肉出血，如果懷疑有神經受損，則慎用壓迫法。

E 抬高（elevation）：將出血部位抬高至心臟高度以上以減緩出血。

2.出血停止后的康復

出血停止后的48～72h，可在足量的因子保護下，接受康復醫生的康復治療。

包括關節活動度訓練、肌肉功能訓練、早期物理治療。

早期物理治療（主要針對關節積血/肌肉血腫），目的是促進關節積血和肌肉血腫的吸收，方法包括：

a）低頻率脈沖磁場b）低頻交變磁場c）超聲波d）水療法

3.肌肉關節并發癥的康復

血友病患者由于反復的關節出血會導致慢性滑膜炎，以及肌肉產生瘢痕組織伴肌肉無力，或形成假腫瘤。出血和肌肉無力使患者活動減少，可致肌肉萎縮，進一步加劇肌無力。萎縮和力量減退的肌肉無法繼續保護關節，將引起或加劇關節的出血[2，6]。

采用以下治療方法：

1）慢性滑膜炎[7-9]

a）物理治療

b）推拿

c）肌力訓練

d）本體感覺訓練

2）關節攣縮

a）關節牽引

b）關節活動度訓練

c）關節松動術

d）肌肉以及軟組織的放松

e）矯形工具和康復工程的使用

f）推拿

3）血友病性關節炎：以滑膜增生和軟骨破壞為特征

a）物理治療

b）推拿

c）肌力訓練

d）本體感覺訓練

注意事項：上述早期功能恢復和早期物理治療，所采取的措施以患者能耐受為原則，過度訓練會造成出血或損傷；對于重度血友病患者，必須進行足量凝血因子的輸注，以防出血的發生。康復/物理治療請在康復專家指導下堅持執行[9]。

（浙江大學醫學院附屬第一醫院 羅輪杰）

第六部分 血友病骨科圍術期的處理

血友病患者在進行任何手術前，均應排查是否存在凝血因子抑制物，同時建議行凝血因子“回收率”試驗。術前應咨詢血庫、血液科、麻醉科醫生及藥劑科，制定周密的手術方案；準備充足劑量的凝血因子用于手術并確保手術后愈合和（或）康復期間維持劑量的需要。凝血因子的劑量和持續時間取決于所執行手術的類型。針對輕型血友病A患者以及首次接受強化因子替代療法的患者，術后面臨抑制物產生的特定風險，應在手術后4～12周重新篩查。另外，建議對手術后接受持續輸注的非重度血友病A患者密切監測抑制物。

關節或肌肉是血友病患者最常見的出血部位，骨科醫師需要在門、急診處理肌肉骨骼系統急性出血或因出血造成的慢性并發癥（如慢性血友病性骨關節病、軟組織和骨的血友病假瘤、病理性骨折等）以及外傷后造成的肌肉、骨骼系統的損傷。以骨科手術[10]為例重點闡述血友病圍術期的處理，其他手術類型類推。

1.血友病患者接受手術的獲益與風險

骨科臨床上需要處理的血友病患者大致有三類：（1）急性出血；（2）亞急性出血；（3）慢性骨關節病變（血友病性骨關節病）。需要接受手術的主要是后兩類患者。

對于慢性滑膜炎患者，手術切除增生的滑膜組織，可以減少關節內出血的頻度，緩解關節腫脹的癥狀，減緩關節及其周圍軟組織病變的進程，改善患者的生活質量。

對于已經發展為關節病變的患者，根據病變的嚴重程度（表4），可以選擇性地進行軟組織松解術、截骨矯形術、關節置換術和關節融合術等。手術可以不同程度地改善患者的關節活動度、矯正畸形、緩解或消除疼痛，顯著提高患者的生活質量。

表4 改良的Arnold-Hilgartner關節病變分級

需要注意的是，滑膜切除術、軟組織松解術和截骨矯形術不能逆轉已經發生病變的關節病理改變，對于關節功能的改善也有限。

2.患者選擇

1）滑膜切除術：適用于關節內長期反復出血、滑膜增生肥厚、關節腫脹，非手術治療無效，凝血因子替代療法難以控制出血復發的患者。此手術最好在關節尚處于Ⅰ、Ⅱ級病變時進行。

2）關節置換術：適用于關節軟骨完全破壞，甚至出現骨性破壞、畸形，關節病變進入終末期（Ⅳ級病變），疼痛和活動受限不能緩解的患者。關節或其他部位感染、關節周圍的軟組織條件差致術后皮瓣覆蓋或切口關閉有困難的患者，不應考慮此術。

3）關節融合術：一般適用于關節置換術后感染且因各種原因不能或不考慮做翻修手術的患者。以消除疼痛、解決負重、矯正畸形為治療目的的年輕患者因各種原因不愿或不能接受關節置換術，也可行此術，尤其適用于血友病足及踝關節明顯病變者。

4）假瘤切除術：成人的假瘤對保守治療無效，若進行性增大或對周圍器官組織和血管神經產生壓迫癥狀、影響器官組織或關節功能或出現病理性骨折的危險，應及時進行切除。踝關節和腕關節遠端的假瘤多見于兒童和青少年，早期可保守治療，無效者應手術切除。

3.常規血友病骨科手術圍術期處理

1）術前處理

a）術前檢查程序：術前常規檢查，凝血功能檢查（包括凝血因子活性和抑制物篩查）。對擬手術的部位應詳盡體檢并行相應影像學檢查，對關節病患者應進行關節功能評定，擬行膝關節置換的患者還應檢查股四頭肌肌力，以選擇手術方案，評估手術的必要性、安全性及預期療效。有下肢靜脈曲張者需行下肢血管超聲檢查排除血栓形成。

b）其他術前處理措施：需長時間補充凝血因子的患者宜靜脈置管。預期出血量較大的手術需備足血液制品。血友病患者術后感染的比例高于普通人群，應加強各環節的預防意識。

c）術前麻醉準備：一般依據手術類型選擇麻醉方式，小型手術可采用局部麻醉，中大型手術宜采用全身麻醉，不推薦椎管內麻醉。對采用全身麻醉的患者，術前需排除影響麻醉操作的頸部疾病，必要時行頸椎影像學、心肺功能和神經病學檢查。

2）術中處理

術中凝血因子替代治療方案見表5。術中應采用無創技術對全身麻醉患者進行監護，包括心電圖、袖帶式血壓記錄，經皮血氧飽和度測定；采用控制性低血壓，術中全程細致操作，仔細止血，減少術中出血；有條件者，可采用預存式或稀釋式自體輸血，以減少血液制品的需求。

3）術后處理

a）術后凝血因子補充方案見表5。

b）疼痛管理：采用超前鎮痛、多模式鎮痛可減少鎮痛藥物的使用。慎用神經阻滯及肌肉注射類鎮痛劑。膝關節置換術患者可術中局部注射抗炎、鎮痛藥物，術后傷口冰敷亦可減輕術后疼痛。

c）特殊的術后處理：中大型手術，術后預防性使用抗生素72h。傷口較大的患者需留置引流管，根據引流情況適時拔管，一般留置時間不超過72h，必要時進行引流液細菌培養。髖、膝關節置換術后應早期活動，建議采用物理方式預防下肢血栓形成，如應用下肢間歇性加壓裝置、足底泵等，慎用藥物預防。

表5 血友病外科手術時的替代治療中要求FⅧ:C/FⅨ:C達到水平（%）

4.圍術期血液學檢測及凝血因子補充

1）實驗室檢測指標的選擇：

a）活化的部分凝血活酶時間（APTT）：在圍術期凝血因子制劑替代治療期間，可以參考輸注凝血因子制劑后APTT的糾正程度來調整凝血因子制劑的劑量。

b）凝血因子的活性檢測：建議術中及術后每天監測相關凝血因子水平（FⅧ:C或FⅨ:C），既可以精確調整凝血因子制劑的劑量，還有助于及時發現抑制物。

c）抑制物的檢測：術前應檢測FⅧ或FⅨ抑制物的滴度，了解患者是否已經存在抑制物。

2）凝血因子制品的選擇：目前有基因重組和血漿源性的凝血因子制劑可供選擇。血友病A首選基因重組因子Ⅷ制劑或血漿源性因子Ⅷ濃縮物，其次是冷沉淀或新鮮冰凍血漿；血友病B首選基因重組因子Ⅸ制劑，其次是PCC或新鮮冰凍血漿。

（浙江省中醫院 童培健）

第七部分 血友病抑制物的診治

血友病患者都存在抑制物風險[11]，因此血友病患者建議常規進行抑制物監測，尤其是替代治療療效不佳或手術前，必須進行抑制物檢測。

1.血友病患者抑制物的診斷

輸注凝血因子后無法產生充分臨床效應或回復率和半衰期改變，應該懷疑抑制物的產生。根據抑制物的數量和強度（以Bethesda單位界定）分為高滴度抑制物（≥5Bethesda單位）和低滴度抑制物（＜5Bethesda單位）。

抑制物大多產生于使用凝血因子制劑的前75個暴露日內，其中第10～20個暴露日的風險最高。因此，血友病患者在第1～50個暴露日應定期進行抑制物檢測。即使在第50個暴露日之后，患者仍應每年檢測2次，直至完成第150～200個暴露日，此后，每年至少檢測1次[12]。任何手術之前也應進行抑制物篩查[13]。

大約1/3患者的抑制物可自發消失，這種抑制物稱為暫時性抑制物。對持續性抑制物陽性的患者，目前清除抑制物最有效的方法是免疫誘導耐受療法（ITI）。

2.血友病A患者抑制物的治療

1）應急出血處理策略：

a）高滴度抑制物：

i.停止使用凝血因子Ⅷ；

ii.采用旁路制劑進行止血治療：PCC、凝血酶原復合物（APCC）、重組因子Ⅶa（rFⅦa）；

iii.使用劑量：PCC 75～125U/（kg·次），12～24小時1次，最大用量低于200U/（kg·d）；rFⅦa 90μg/kg，每2～3小時1次，直至出血控制。

b）低滴度抑制物：

i.加大凝血因子Ⅷ劑量或采用旁路制劑進行止血。

ii.使用劑量：凝血因子Ⅷ：50～100U/kg，每12小時1次，直至出血控制。PCC 75～125U/（kg·次），12～24小時1次，最大用量低于200U/（kg·d）；rFⅦa 90μg/kg，每2～3小時1次，直至出血控制。

2）免疫耐受誘導（ITI）治療：要徹底清除抑制物需進行ITI。對于我國目前經濟情況尚難開展。可以嘗試短期免疫抑制劑的使用，如醋酸潑尼松、環磷酰胺（CTX）、靜脈注射丙種球蛋白等。

（浙江大學醫學院附屬第四醫院 黃健）

第八部分 血友病的兒科治療

一、兒童血友病治療的特殊性

血友病患兒接受不同層次的治療將導致不同的結局，得到恰當治療的患兒可以和正常兒童一樣健康成長，否則90%中重型患兒成年期將致殘。

1.按需治療

1）應做到及時、足量的按需治療，85%關節出血1次足量按需治療即可止血，少數需要第二劑。劑量與成人按需治療劑量相同。

2）兒童應隨體重改變及時調整劑量及治療方案。

2.預防治療：是重型或中型并有出血表現的血友病患兒改善關節預后的關鍵治療措施。

1）初級預防治療指在尚未出現關節病變以前即開始實施的長期預防治療；一般在第1次關節出血之后、3歲以前開始長期規律的治療。初級預防治療可根據幼兒靜脈特點選擇低頻率開始如每周1次，因關節無基礎病變，往往也可達到良好效果，以后根據出血情況升階梯治療。目標是年關節出血次數最佳狀態為零，最多不超過2次，以保持正常的關節功能。

2）標準預防治療方案：血友病A患者每次25～40U/ kg，每周2～3次；血友病B患者30～50U/kg，每周1～2次。二級尤其是三級預防治療往往需要標準劑量方能達到減少出血、延緩關節損害的目的。

3.標準預防治療的益處與臨床注意事項

1）標準預防治療的益處：

a）減少出血次數，尤其是危及生命的出血，如顱內出血、消化道大出血等，達到接近正常人的生存期。

b）減少關節損害，初級預防與充分治療的患兒成年時大多可以保持正常的關節功能。

c）改善生活質量。

2）兒童標準預防治療的臨床注意事項：

a）對于重型反復出血的血友病患兒，預防治療不會增加抑制物產生的風險。

b）預防治療是否有效主要看能否有效改善出血。

c）預防治療方案需隨患兒活動情況酌情調整。

d）已經出現靶關節損傷的患兒預防治療需要保持更高的凝血因子谷濃度，可據此優化預防治療策略；二級或三級預防治療同時應配合適度鍛煉和康復理療以期改善關節功能，做好易感關節的保護措施，減少出血。

e）兒童的年齡越小，凝血因子在體內半衰期越短，且不同個體間差異很大，如有條件可根據PK參數指導預防方案。

f）理想的預防治療包括初級預防及標準劑量預防方案，并根據實際情況制定個體化方案。

4.醫護人員指導下的家庭治療

1）家庭注射和自我注射可保證及時的按需治療和預防治療；

2）康復訓練參見成人部分；

3）家長應準確記錄出血情況、治療措施與效果；青少年患者逐漸學習自我管理，及時向血友病治療中心反饋。

4）兒童期特殊出血的處理：

a）口腔出血：外傷性出血，大多需要因子替代治療。換牙或牙周病，半小時壓迫冰敷不能止血也需因子替代治療。上述兩種情況的處理均需要口腔科醫生參與。

b）預防接種：用最小號針頭作皮下注射，后按壓30min或彈性繃帶，冰敷，2天內注意觀察注射部位，若仍有出血則使用凝血因子。禁止肌肉注射。應盡量避免在注射因子當天接種，以減少抑制物的風險。

5）兒童處在生長發育動態過程中，需定期隨診便于及時調整按需或預防治療的方案，推薦至血友病醫生處訪視每年2次，至少1次。

5.運動指導

1）推薦的運動：游泳、步行、慢跑、騎車、羽毛球、乒乓球、高爾夫球等，活動前先熱身，可預防性使用凝血因子。

2）不建議的運動：

a）競技性的運動：如拳擊、橄欖球、足球、排球、武術、摔跤等。

b）高風險的運動：如滑雪、體操、騎馬、賽車、攀巖、滑板等。

二、兒童血友病的綜合治療：參見成人部分

三、兒童血友病的家庭護理：

提供兒童血友病照護的醫護人員必須認識到，兒童絕不是縮小版的成人。首先要教會家長識別嚴重出血，處理常見的出血，宣教需包括不同年齡階段的注意事項。

1.年齡2～6歲嬰幼兒期

1）安全防護：家具包邊；鋪地毯、地墊，避免地面濕滑；使尖銳的東西放在孩子接觸不到的地方；選擇安全的玩具；給孩子戴護具，護膝和護肘，運動時戴頭套。

2）早期出血的判斷：注意觀察，識別早期出血。

3）親子溝通：父母開放的態度有助于患兒及時報告出血。

2.年齡7～12歲學齡兒童

1）與學校溝通：至少班主任和體育老師需要知道孩子的情況，合理的防護以及遇到出血問題之后正確的處理，以保證血友病患兒的安全。

2）制作血友病資料卡，并讓孩子隨身攜帶。

3）教會孩子學會識別危險行為和場合，了解出血之后應該及時處理，在學校發生出血時需及時告知老師；逐漸教會孩子自我管理。

3.年齡13～18歲青春期

1）合理運動：預防基礎上適當地鍛煉，肌肉的強壯有助于保護關節，減少出血。

2）學習自我管理：父母可將管理權力逐步移交給孩子，幫助孩子學會自我管理。社會，提高生活質量[14-15]。

（浙江大學醫學院附屬兒童醫院 徐衛群）

8.為患者及家屬提供生育咨詢，建議家族中有血友病患者的女性孕前做基因檢測，診斷是否為攜帶者（血友病患者的女兒100%為攜帶者），攜帶者及血友病病友的妻子可在孕18周左右行羊水穿刺行產前診斷，建議孕前盡早咨詢生殖遺傳門診。

（浙江大學醫學院附屬第一醫院 杜鋒蔚）

第九部分 血友病的心理治療/綜合關懷

醫務工作者應該為血友病患者提供心理社會援助，包括進行教育、個人與家庭輔導、提供各種資源與社區服務等。終極目標是血友病患者能夠像正常人一樣學習、工作與生活。

1.對家庭成員進行心理及醫療技能的輔導。

2.提供交流平臺，鼓勵加入援助團體或血友病組織。

3.教育與就業決定：根據職業的風險進行抉擇。

4.婚育與生育問題：提供血友病遺傳咨詢。

短期心理治療、替代療法與社會服務可以幫助血友病人應對各種癥狀與不便，并培養良好的自我感覺。社會工作者、心理醫生及輔導人員在幫助新病人及其家庭適應和學習應對新的生存狀況方面發揮著重要的作用。

（中國人民解放軍第一一三醫院 裘哲君）

第十部分 護理和教育

1.血友病中心固定一位專職或兼職的血友病護士，定期參加相關知識培訓與學習，與患者形成良好的互動，定期隨訪，更好地為血友病患者提供護理與教育。

2.院內用藥保證及時準確，靜脈注射避免反復穿刺，拔針后按壓注射皮膚上方5min，避免肌肉注射。

3.指導有條件及有意愿進行家庭治療的病友及家屬學習自我注射，為他們提供專業指導。

4.指導患者合理飲食，控制體重，BMI保持在正常范圍：18～23為佳。

5.指導患者加強口腔護理，預防齲齒，每半年進行一次口腔例行檢查。

6.指導患者掌握血友病知識、認識其他血友病病友，分享知識、加入血友病組織，如血友之家、血友病微信群、QQ群等。

7.為病友及家屬提供心理支持，使病友盡可能參加正常的學業學習，社會活動及力所能及的工作，融入

第十一部分 凝血因子制品簡介

1.新鮮冰凍血漿（FFP）

系單采獲得的血漿或全血采集后6～8h內在4℃離心制備的血漿迅速在-30℃以下冰凍成塊即制成。

適應證：血友病A/B

用法用量：1ml新鮮血漿中約含有1單位因子活性。

注意事項：存在輸血反應、心臟負荷及病毒感染風險。

2.冷沉淀

本品系用新鮮冰凍血漿（FFP）在4℃緩慢解凍10～24h制備的。

適應證：血友病A

用法用量：1單位相當于400ml全血分離獲得的血漿制品，含Ⅷ因子80～120U。

注意事項：存在輸血反應及病毒感染風險。

3.PCC

本品系新鮮血漿經DEAE纖維素（二乙氨乙基纖維素）等吸附的凍干制品，本品主要成份為人凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，輔料為肝素鈉、甘氨酸、精氨酸、L-賴氨酸鹽。

適應證：血友病B、伴有抑制物的血友病A/B

用法用量：

血友病B：因子Ⅸ每1U/kg可提高其血漿濃度1%。計算用量參考公式：

因子Ⅸ劑量（U）=患者體重（kg）×需要提高的因子Ⅸ水平（%）

伴抑制物的血友病A/B：劑量75～125U（kg·次），12～24小時1次，最大用量低于200U（kg·d）。

注意事項：存在過敏反應、病毒感染風險及血栓形成事件。

4.凝血因子Ⅷ濃縮劑

4.1 血源性凝血因子Ⅷ

適應證：血友病A

用法用量：1U/kg凝血因子Ⅷ可提高凝血因子Ⅷ:C2%，計算參考公式：

因子Ⅷ劑量（U）=體重（kg）×需要提高的因子Ⅷ水平（%）×0.5

注意事項：存在病毒感染、過敏反應、抑制物產生風險。

4.2 注射用重組人凝血因子Ⅷ

適應證：血友病A

用法用量：1U/kg凝血因子Ⅷ可提高凝血因子Ⅷ:C 2%。計算參考公式：

因子Ⅷ劑量（U）=體重（kg）×需要提高的因子Ⅷ水平（%）×0.5

注意事項：存在過敏反應、抑制物產生風險。

分類：詳見表6。

表6 美國MASAC有關重組凝血因子Ⅷ產品的分類

5.凝血因子Ⅸ濃縮劑

適應證：血友病B

用法用量：1U/kg凝血因子Ⅸ可提高凝血因子Ⅸ:C 1%，計算參考公式：

因子Ⅸ劑量（U）=體重（kg）×需要提高的因子Ⅸ水平（%）

注意事項：存在過敏反應或抑制物產生風險。

6.注射用重組人凝血因子Ⅶa

適應證：伴有抑制物的血友病A/B

用法用量：推薦起始劑量為90μg/kg，療程和注射的間隔將隨出血的嚴重性、所進行的有創操作或外科手術而不同。最初間隔2～3h，以達到止血效果。一旦達到有效的止血效果，可增至每隔4、6、8或12h給藥。

注意事項：存在血栓形成事件。

7.其他藥物選擇

7.1 去氨加壓素（DDAVP）

適應證：輕型血友病A

用法用量：用量為0.3ug/kg緩慢靜脈滴注（＞30min）,每12小時1次。

注意事項：存在面色潮紅、水鈉潴留，禁用于2歲以下幼兒，慎用于幼兒及心血管疾病的患者。

7.2 抗纖溶藥物

常用藥物：氨甲環酸、6-氨基乙酸、止血芳酸等。

適應證：有效控制皮膚和黏膜表面出血，對牙科手術特別有效，對關節腔、深部肌肉和內臟出血效果差。注意事項：禁用于尿路出血，避免與凝血酶原復合物聯合應用。

（浙江省中醫院 沈建平，沈一平，劉文賓）

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2017-04-07）

（本文編輯：嚴瑋雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.9.20170901