絕經期激素治療在圍絕經期2型糖尿病高危人群中的應用價值

李麗 高偉聰 周淑艷 楊超 劇蘊慧 劉改欣

·論著·

絕經期激素治療在圍絕經期2型糖尿病高危人群中的應用價值

李麗 高偉聰 周淑艷 楊超 劇蘊慧 劉改欣

目的 探討絕經激素治療在圍絕經期2型糖尿病高危人群中的應用價值，為臨床預防2型糖尿病提供參考依據。方法 200例圍絕經期2型糖尿病高危人群隨機分為對照組和治療組,每組100 例,對照組給予常規的健康干預,而治療組在此基礎上采用替勃龍進行治療,治療24個月后觀察2組患者性激素[雌二醇(E2)、促卵泡素(FSH)、黃體生成素(LH)、孕酮(P)]、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素及穩態胰島素評估指數(HOMA-IR)水平,并采用EZSCAN-糖尿病風險評估系統對2組患者治療前后的身體不同部位的汗腺功能[電導率(ECC)測定]進行分析。結果 治療組E2水平明顯升高,對照組明顯下降，治療后治療組PG、 2 hPG、HbA1c、空腹胰島素、HOMA-IR明顯下降，對照組明顯升高，治療后2組比較(P<0.05)，經過24個月的治療治療組手和腳的ESC數值均明顯高于對照(P<0.01)，治療組左手、右手、左腳、右腳ESC數值均明顯高于對照，而EZSCAN刻度值明顯低于對照組(P<0.01)，2組均未發生明顯的不良反應。結論 圍絕經期絕經激素治療在圍絕經期2型糖尿病高危人群中進行應用，有可能會降低其糖尿病的發病風險。

圍絕經期；2型糖尿病；絕經期激素治療；胰島素抵抗

隨著我國社會發展和人們飲食習慣的改變，糖尿病的發病日益增加， 我國糖尿病患者人數在全球范圍內位居第二位[1]，其中2型糖尿病患者占90%～95%[2],目前無特效的2型糖尿病治療方案，只能終身服藥，并且并發癥眾多，嚴重危害我國人民群眾的身體健康安全，因此如何預防2型糖尿病的發生，成為降低糖尿病發病率的關鍵措施。2型糖尿病高危人群大約以每年10%～20%的速度轉變為2型糖尿病患者[3,4]，特別是圍絕經期的女性伴有糖尿病高危因素轉變為2型糖尿病患者的概率更大[5]，為此本研究在健康干預的基礎上采用絕經期激素治療對圍絕經期2型糖尿病高危人群中進行治療，觀察其對圍絕經期女性糖尿病發病風險的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1～8月間來石家莊市第二醫院婦科就診的200例圍絕經期2型糖尿病高危人群為研究對象，按照數字表隨機分組的方法分為治療組和對照組，每組50例。治療組患者平均年齡(49.78±3.38)歲；BMI(23.42±1.67)kg/m2，對照組平均年齡(49.86±3.43)歲,BMI(23.86±1.64)kg/m2。2組研究對象一般資料具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①圍絕經期綜合征診斷標準符合《中華婦產科學》為診斷依據[6]，以潮熱汗出、失眠、情緒障礙、陰道干澀等為主要癥狀。 雌二醇 (estradiol，E2) 降 低，促 卵 泡 素(follicle-stimulatinghormone，FSH) 和黃體生成素(luteinizinghormone，LH) 顯著升高；②符合《中國糖尿病防南》中2型的高危人群的標準[7];③肝腎功能正常；④ 3個月內未使用過激素類藥物；⑤無激素類藥物使用禁忌證。

1.2.2 排除標準：①原因不明的陰道出血；②已知或懷疑患有乳腺癌或有與激素相關的惡性腫瘤；③患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病；④患有血卟啉癥、耳硬化癥、腦膜瘤患者；⑤已經患有糖尿病或者糖尿病并發癥；⑥未能按要求來院進行隨訪的患者；⑦在院外自行服用降血糖藥物。

1.3 方法 經過本院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書后開始本研究，2組均給予飲食控制、適量的進行運動、根據研究對象情況情況給予降血脂，降血壓等治療，糖尿病知識宣傳教育、血糖監測，同時給予谷維素20mg,3次/d,口服,維生素E50mg,1次/d,口服，如果患者轉變為2型糖尿病，給予降血糖治療,治療組在此基礎上采用替勃龍(北京紫竹藥業有限公司,批準文號：H20020198) 1.25～2.5mg,1次/d,口服,2組均連續用藥24個月。

1.4 觀察指標 所有研究對象每3個月觀察血糖變化情況，其中轉變為糖尿病的研究對象，在降血糖之前抽取靜脈血，其余研究對象在治療結束后觀察：(1)性激素水平：采用ELISA法測定LH、FSH、孕酮(P) 和E2，試劑盒由上海盈公酶聯檢測試劑有限公司；(2)測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素，在餐后2h抽血檢驗餐后2h血糖(2hPG)、并計算穩態胰島素評價指數(HOMA-IR)；(3)：EZSCAN-糖尿病風險評估系統對患者進行糖尿病發病風險評估：由我院內分泌科經驗豐富的執業醫師采用法國Impeto公司EZSCAN-糖尿病風險評估系統對患者治療前后的糖尿病發病風險進行評估，將患者的雙手和雙腳放在電極上，靜息3min檢測，EZSCAN-糖尿病風險評估系統以低直流電壓誘導的反向離子電滲為基礎，應用計時電流法計算身體不同部位的電導率(ESC)來評估身體不同部位的汗腺功能[8,9]。

2 結果

2.1 2組治療前后性激素水平變化情況 2組治療前性激素水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組LH，FSH明顯下降，對照組明顯升高，治療組治療后P和E2明顯升高，對照組則明顯下降，與治療前比較(P<0.05)，2組治療后性激素指標比較(P<0.05)。見表1。

組別LH(U/L)FSH(pmol/L)P(pmol/L)E2(nmol/L)治療組 治療前16．34±3．5335．24±7．532．46±0．6215．13±3．34 治療后12．23±2．56?#29．13±6．95?#3．63±0．89?#22．23±6．31?#對照組 治療前16．53±3．3435．23±9．822．44±0．5315．12±3．54 治療后21．95±4．53?41．27±11．96?2．13±0．71?17．89±4．56?

注:與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

2.2 2組2型糖尿病發表率及相關指標變化情況 經過24個月的隨訪觀察發展治療組6例患者轉變為2型糖尿病，對照組16例患者轉變為2型糖尿病，2組比較差異有明顯的統計學意義(χ2=5.8275，P=0.0158),治療前FPG、2hPG、HbA1c、空腹胰島素、HOMA-IR等水平2組比較差異無統計學意義(P>0.05),治療后治療組PG、2hPG、HbA1c、空腹胰島素、HOMA-IR明顯下降，對照組則明顯升高，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，2組治療后比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組別FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)空腹胰島素(μU/ml)HOMA?IR治療組 治療前5．26±1．868．95±2．965．63±1．756．34±1．321．49±0．63 治療后5．03±1．35?#8．13±2．89?#5．03±1．31?#6．01±1．23?#1．28±0．57?#對照組 治療前5．23±1．828．94±2．835．52±1．646．64±1．371．50±0．56 治療后6．17±1．969．83±3．216．45±1．9711．23±1．451．89±0．89

注:與治療前比較,*P<0.05；與治療組比較,#P<0.05

2.3 2組治療后ESC數值比較 治療組左手，右手，左腳，右腳ESC數值均明顯高于對照，而EZSCAN刻度值明顯低于對照組，差異均有顯著的統計學意義(P<0.01)。見表3。

組別左手右手左腳右腳EZSCAN刻度值(%)治療組61．34±17．8467．65±20．8688．34±16．5376．63±11．6326．24±6．45對照組46．34±11．6753．96±18．6751．78±13．7843．34±12．5339．24±11．34t值7．03634．890216．988519．47299．9647P值0．00000．00080．00000．00000．0000

2.4 不良反應情況 治療組發生不規則陰道出血8例，發生乳房脹痛1例，不良反應較為輕微，經過對癥治療均緩解，未影響進行治療，對照組未發生藥物導致的不良。

3 討論

糖尿病特別是2型糖尿病是危害人類生命健康的最常見疾病之一[10]。目前全球范圍內大約有2.3億糖尿病患者，并且以每年7百萬速度增加，據估計到2025 年全球范圍內糖尿病患者會高達3.8億[11]。在我國，糖尿病的患病率在近十年翻了近2倍，且增勢不減。預防2型糖尿病的發生是疾病控制的主要措施之一，對2 型糖尿病早期預防，有效的進行早期干預，將有減少2型糖尿病的發生， 改善糖尿病高危險人群的生活質量，從而降低因糖尿病治療而導致的嚴重經濟負擔。

研究顯示，給予2型糖尿病高危人群適當干預可顯著延遲或預防2型糖尿病發生，在我國大慶地區進行的一項研究證實，飲食和運動干預可以明顯降低糖耐量受損高危的 2 型糖尿病發病或降低發病率[12]。圍絕經期是女性一段特殊的生理時期,這一時期女性的卵巢功能不斷下降,導致體內性激素水平發生一系列的改變，從而使圍絕經期女性容易發生各種代謝紊亂癥狀或相關疾病[13]，其中糖尿病是圍絕經期女性最容易發生的疾病，Kim[14]研究顯示,絕經前的女性糖尿病的患病率遠遠低于同年齡男性,但是圍絕經期女性糖尿病的患病率明顯升高，在絕經后糖尿病發病率明顯高于同齡男性，其中糖尿病是圍絕經期女性最容易發生的疾病， 特別是伴有13種2型糖尿病高危因素[7]的圍絕經期女性更容易發生2型糖尿病，糖尿病可以導致患者發生心腦血管、神經、腎臟、眼等器官或組織的損傷，嚴重威脅圍絕經期女性的身體健康，特別圍絕經期女性喪失了雌激素對于心血管系統的保護作用，容易發生心腦血管疾病，如果圍絕經期女性發生糖尿病，其心血管疾病的發病的危險程度將極大增加[15]，因此預防圍絕經期女性發生糖尿病具有重要的臨床意義和社會價值。

目前對于2型糖尿病高危人群多采用飲食控制和運動干預，而圍絕經期女性容易發生糖尿病可能與雌激素水平下降導致胰島素抵抗密切相關[16],圍絕經期2型糖尿病高危人群進行常規的飲食控制和運動干預，是否也有必要在此基礎上給予絕經期激素治療，目前罕有相關報道研究。自20世紀40年底開始使用激素替代治療圍絕經期綜合征，但患者對絕經期激素治療不良反應的擔憂，使絕經期激素治療的應用在一定時間內進入了低谷，直到近年來，眾多研究明確絕經期激素治療對圍絕經期女性具有改善圍絕經期癥狀、降低心血管發病風險、提高圍絕經期女性生活質量的臨床效果[17]，同時2012年底在國際絕經學會(international menopause society,IMS)的組織下，國際絕經領域的各主要團體對絕經期激素治療的應用，達成了共識， 對于年齡<60 歲或絕經 10 年內的女性絕經激素治療益處大于風險[18]。目前多個研究認為絕經期激素治療能降低非糖尿病女性的胰島素抵抗指數，空腹血糖水平[19]。中華醫學會婦產科學分會絕經學組的最新指南也認為圍絕經期絕經激素對減少圍絕經期女性代謝綜合征的發生具有一定的效果[20],為此本研究分別采用飲食控制、適量的進行運動和在常規干預的基礎上給予絕經期激素治療治療對圍絕經期2型糖尿病高危人群進行干預，結果顯示絕經期激素治療的研究對象雌激素水平明顯升高，而血糖水平和空腹胰島素、HOMA-IR明顯下降，并且EZSCAN糖尿病風險評估系統對兩組研究對象進分析， EZSCAN糖尿病風險評估系統，其主要是通過測量皮膚表面與氯離子濃度有關的電化學變化來評估研究對象的汗腺功能，來評估糖尿病發病的風險程度， Mayaudon等[21]研究顯示糖尿病患者電導率顯著低于健康對照組,導致這一結果的原因可能是糖尿病在發病初期已經影響了泌汗神經功能,汗液的氯離子濃度會下降，因此ESC數值會明顯下降，而本研究結果顯示治療組左手、右手、左腳、右腳ESC數值均明顯高于對照，從側面反映出采用絕經期激素治療可以有效的降低2型糖尿病的發病風險。這是因為絕經期激素治療對胰島素抵抗有一定的改善作用[22]，Gambacciani等[23]使用絕經期激素治療治療12個月以上的圍絕經期女性空腹血糖、胰島素下降，同時胰島素抵抗指數明顯下降 。Salpeter等[24]采用Meta分析1966 年至2005 年10年間的研究108項研究，結果顯示對于沒有糖尿病的圍絕經期女性絕經期激素能降低中心性肥胖、胰島素抵抗指數以以及糖尿病發生的概率，對于已經患有糖尿病的圍絕經期女性，絕經期激素治療能降患者低空腹血糖和胰島素抵抗指數,對于雌激素改善胰島素抵抗的原因，目前的研究認為，雌激素可以通過影響經典的雌激素受體和及基因組效應機制，防止胰島細胞的凋亡，改善其功能，促進胰島素的合成和分泌，從而發揮降低血糖水平的作用;同時雌激素也可以通過非典型的雌激素膜受體，經一系列級聯反應促進胰島素的分泌，從而改善胰島素抵抗的發生[25]。

綜上所述，本研究認為圍絕經期絕經激素在圍絕經期2型糖尿病高危人群進行應用可以有效的提高雌激素水平，降低胰島素抵抗，從而可以有效的降低其的糖尿病發病風險，并且不良反應輕微，但是本研究存在研究樣本含量偏少，為對患者進行長期隨訪的局限性，因此本研究將進一步加大樣本含量，并對研究對象進行長期隨訪。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.10.018

項目來源：石家莊市科學技術研究與發展指導計劃(編號：141463233)

050051 河北省石家莊市第二醫院婦科(李麗、周淑艷、楊超、劇蘊慧、劉改欣)，檢驗科(高偉聰)

R

A

1002-7386(2017)10-1504-04

2016-11-17)